유방암 환자에서 하이드로클로로퀸을 사용한 자가포식 억제

다양한 스트레스에 대한 반응으로 세포는 자가포식(autophagy)이라고 하는 "자가 포식(self-eating)" 과정을 시작할 수 있습니다. 따라서 세포의 구성 요소는 autophagosomes라고 하는 특정 리소좀을 통해 이화 작용으로 소화되어 일시적인 생존 메커니즘 역할을 하는 에너지 및 기타 필요한 요소를 세포에 제공합니다(Chen et al. 2010).

자가포식으로 회피할 수 있는 두 가지 주요 스트레스 요인은 암 진행 및 치료 민감도에 중요합니다.

1. 세포는 화학 요법 또는 내분비 요법과 같은 세포 독성 치료에 자가포식으로 반응할 수 있으며, 이로 인해 치료 불감증을 유발할 수 있습니다(Kondo et al. 2005; Chen et al. 2010).
2. 세포는 자가포식(Rouschop et al. 2010)을 사용하여 심각한 저산소 상태에서 살아남을 수 있으며 저산소 세포 자체는 화학 요법, 내분비 요법 및 방사선 요법에 내성이 있습니다.

따라서 종양 세포는 일시적인 마지막 생존 메커니즘을 시작하여 치료로 인한 세포 사멸을 피합니다. 이 경로의 억제는 다양한 암 치료 요법에 대한 민감화 또는 그렇지 않으면 방사선 요법에 내성이 있는 종양 관련 저산소 세포의 특정 세포 사멸로 이어질 수 있습니다. Chloroquine(CQ), N'-(7-chloroquinoline-4-yl)-N,N-diethyl-pentane-1,4-diamine은 1934년에 발견되었으며 효과적이고 안전한 항말라리아제로 널리 사용되어 왔습니다. 1947년부터 항류마티스제제. 나중에 CQ는 전리 방사선 및 화학 요법과 같은 세포 독성 암 치료법의 감작제로 재발견되었지만 이에 대한 정확한 메커니즘은 거의 알려지지 않았습니다(Solomon and Lee 2009). 가장 최근에, CQ가 리소좀 소포에 축적됨에 따라 CQ가 자가포식 소포 제거의 손상에 의해 자가포식 과정을 억제한다는 것이 발견되었습니다. 이것은 이제 CQ 또는 그 유사체 중 하나가 다른 세포 독성 치료에 대한 첨가제로서 autophagic 경로를 억제하는 데 사용될 수 있다고 제안하는 여러 연구자로 이어졌습니다. 하이드로클로로퀸(HCQ, Plaquenil)은 오랫동안 항말라리아제 및 항류마티스제로 사용되어 온 CQ보다 부작용이 적은 CQ 유도체이다. 장기간 고용량으로 안전하게 사용할 수 있습니다. CQ와 HCQ 모두 교모세포종, 소세포 및 비소세포 폐암, 유방암, 전립선암, 흑색종, 신장 세포 암종 및 췌장암에 대한 임상 시험에서 조사 중입니다(검토는 Solomon and Lee 2009 및 Chen et al. 2010).

그러나 종양 조직, 자가포식 및/또는 산소화에 대한 HCQ의 효과는 생체 내 인간 환자에서 아직 연구되지 않았습니다.

이 파일럿 연구에서 우리는 유방암 조직에 대한 HCQ의 효과를 조사하려고 합니다. 이를 위해 AFTER 연구(AMO 2010/312) 참여에 대한 정보에 입각한 동의를 했지만 조직 생검 결과 ER/PgR 음성으로 밝혀져 포함되지 않은 유방암 환자는 1회 800mg을 복용하도록 요청받을 것입니다. , 수술 전까지 2~3주 동안 400mg/일 HCQ를 투여합니다. 우리는 면역조직화학을 사용하여 저산소증과 자가포식 모두에 대한 마커에 미치는 영향을 살펴보면서 HCQ를 사용한 치료 전후의 조직 특성을 비교할 것입니다. 우리는 저산소 영역에서 HCQ 종양 세포로 치료한 후 더 이상 생존할 수 없으므로 생존 가능한 저산소 세포의 수를 줄이고 괴사의 양을 증가시킬 것으로 예상합니다. 이 파일럿 연구는 자가포식 억제가 유방암 치료 민감도에 미치는 영향에 대한 향후 연구의 원리 증명 역할을 할 것입니다.