Autofagie-remming met behulp van hydrochloroquine bij borstkankerpatiënten

Als reactie op verschillende spanningen kunnen cellen een proces van "zelfeten" op gang brengen, autofagie genoemd. Daarbij worden componenten van de cel katabolisch verteerd via specifieke lysosomen, autofagosomen genaamd, om de cel van energie en andere noodzakelijke factoren te voorzien om als tijdelijk overlevingsmechanisme te dienen (Chen et al. 2010).

Twee belangrijke stressoren die door autofagie kunnen worden omzeild, zijn belangrijk voor de progressie van kanker en de behandelingsgevoeligheid:

1. cellen kunnen met autofagie reageren op cytotoxische behandeling zoals chemo- of endocriene therapie, wat leidt tot behandelingsongevoeligheid (Kondo et al. 2005; Chen et al. 2010), en
2. cellen kunnen ernstige hypoxie overleven met behulp van autofagie (Rousschop et al. 2010), en hypoxische cellen zelf zijn ongevoelig voor chemo-, endocriene en radiotherapie.

Zo ontwijken tumorcellen door behandeling geïnduceerde celdood door een tijdelijk laatste overlevingsmechanisme te lanceren. Remming van deze route zou kunnen leiden tot sensibilisatie voor een verscheidenheid aan kankerbehandelingsregimes, of tot specifieke celdoding van tumor-geassocieerde hypoxische cellen die anders ongevoelig zouden zijn voor radiotherapie. Chloroquine (CQ), N'-(7-chloorchinoline-4-yl)-N,N-diethylpentaan-1,4-diamine, werd ontdekt in 1934 en wordt algemeen gebruikt als een effectief en veilig antimalariamiddel en antireumamiddel sinds 1947. Later is CQ herontdekt als een sensibilisator van cytotoxische kankertherapieën zoals ioniserende straling en chemotherapeutica, hoewel het precieze mechanisme hierachter grotendeels onbekend is gebleven (Solomon en Lee 2009). Meest recent werd ontdekt dat CQ het proces van autofagie remt door de klaring van autofagische blaasjes te belemmeren, aangezien CQ zich ophoopt in lysosomale blaasjes. Dit heeft er nu toe geleid dat verschillende onderzoekers voorstellen dat CQ of een van zijn analogen kan worden gebruikt om de autofagische route te remmen als toevoeging aan andere cytotoxische behandelingen. Hydrochloroquine (HCQ, Plaquenil) is een CQ-derivaat met minder bijwerkingen dan CQ, dat al lang wordt gebruikt als antimalaria- en antireumamiddel. Het kan veilig gedurende langere tijd in hoge doses worden gebruikt. Zowel CQ als HCQ worden onderzocht in klinische studies voor glioblastoom, klein- en niet-kleincellige longkanker, borstkanker, prostaatkanker, melanoom, niercelcarcinoom en pancreaskanker (voor overzichten zie Solomon en Lee 2009 en Chen et al. 2010).

Het effect van HCQ op tumorweefsel, autofagie en/of oxygenatie is echter nog niet in vivo onderzocht bij menselijke patiënten.

In deze pilootstudie willen we het effect van HCQ op borstkankerweefsels onderzoeken. Daartoe zullen borstkankerpatiënten die geïnformeerde toestemming hebben gegeven voor deelname aan de AFTER-studie (AMO 2010/312), maar niet zijn opgenomen omdat hun weefselbiopsie ER/PgR-negatief blijkt te zijn, worden gevraagd om eenmaal 800 mg in te nemen. en vervolgens 400 mg / dag HCQ gedurende 2 tot 3 weken tot de operatie. We zullen weefselkarakteristieken voor en na behandeling met behulp van HCQ vergelijken, waarbij we kijken naar effecten op markers voor zowel hypoxie als autofagie met behulp van immunohistochemie. We verwachten dat na behandeling met HCQ tumorcellen in hypoxische gebieden niet meer kunnen overleven, waardoor het aantal levensvatbare hypoxische cellen afneemt en de hoeveelheid necrose toeneemt. Deze pilotstudie zal dienen als een proof of principle voor toekomstige studies naar het effect van autofagie-inhibitie op behandelingsgevoeligheid bij borstkanker