Autofagi-hemming ved bruk av hydroklorokin hos brystkreftpasienter

Som svar på ulike påkjenninger, kan celler starte en prosess med "selvspising", kalt autofagi. Derved fordøyes komponenter i cellen katabolisk via spesifikke lysosomer kalt autofagosomer, for å gi cellen energi og andre nødvendige faktorer for å tjene som en midlertidig overlevelsesmekanisme (Chen et al. 2010).

To store stressfaktorer som kan unngås ved autofagi er viktige for kreftprogresjon og behandlingsfølsomhet:

1. celler kan reagere med autofagi på cytotoksisk behandling som kjemo- eller endokrinbehandling, og dermed føre til behandlingsufølsomhet (Kondo et al. 2005; Chen et al. 2010), og
2. celler kan overleve alvorlig hypoksi ved bruk av autofagi (Rouschop et al. 2010), og hypoksiske celler er i seg selv motstandsdyktige mot kjemo-, endokrin- og strålebehandling.

Dermed unngår tumorceller behandlingsindusert celledød ved å lansere en midlertidig siste overlevelsesmekanisme. Inhibering av denne veien kan føre til sensibilisering for en rekke ulike kreftbehandlingsregimer, eller til spesifikt celledrap av tumorassosierte hypoksiske celler som ellers ville vært motstandsdyktige mot strålebehandling. Klorokin (CQ), N'-(7-klorkinolin-4-yl)-N,N-dietylpentan-1,4-diamin, ble oppdaget i 1934, og har blitt mye brukt som et effektivt og trygt anti-malariamiddel. og anti-revmatoid middel siden 1947. Senere har CQ blitt gjenoppdaget som en sensibilisator av cytotoksiske kreftterapier som ioniserende stråling og kjemoterapeutika, selv om den nøyaktige mekanismen bak dette har forblitt stort sett ukjent (Solomon og Lee 2009). Senest ble det oppdaget at CQ hemmer prosessen med autofagi ved svekkelse av autofagisk vesikkelclearance, ettersom CQ akkumuleres i lysosomale vesikler. Dette har nå ført til at flere etterforskere foreslår at CQ eller en av dets analoger kan brukes til å hemme den autofagiske veien som et tilsetningsstoff til andre cytotoksiske behandlinger. Hydroklorokin (HCQ, Plaquenil) er et CQ-derivat med færre bivirkninger enn CQ, som lenge har vært brukt som anti-malariamiddel og antireumatoid middel. Den kan trygt brukes i høye doser i lengre perioder. Både CQ og HCQ er under etterforskning i kliniske studier for glioblastom, små- og ikke-småcellet lungekreft, brystkreft, prostatakreft, melanom, nyrecellekarsinom og bukspyttkjertelkreft (for anmeldelser se Solomon og Lee 2009 og Chen et al. 2010).

Effekten av HCQ på tumorvev, autofagi og/eller oksygenering har imidlertid ennå ikke blitt studert hos menneskelige pasienter in vivo.

I denne pilotstudien har vi til hensikt å undersøke effekten av HCQ på brystkreftvev. For dette formål vil brystkreftpasienter som har gitt informert samtykke for deltakelse i AFTER-studien (AMO 2010/312), men som ikke er inkludert siden deres vevsbiopsi viser seg å være ER/PgR-negativ, bli bedt om å ta 800 mg én gang , og deretter 400 mg/dag HCQ i 2 til 3 uker frem til operasjonen. Vi vil sammenligne vevskarakteristikker før og etter behandling med HCQ, og se på effekter på markører for både hypoksi og autofagi ved hjelp av immunhistokjemi. Vi forventer at etter behandling med HCQ vil tumorceller i hypoksiske områder ikke lenger være i stand til å overleve, og dermed redusere antall levedyktige hypoksiske celler og øke mengden nekrose. Denne pilotstudien vil tjene som et prinsippbevis for fremtidige studier av effekten av autofagi-hemming på behandlingsfølsomhet ved brystkreft