Inibição da autofagia com hidrocloroquina em pacientes com câncer de mama

Em resposta a vários estresses, as células podem iniciar um processo de "autoalimentação", denominado autofagia. Assim, os componentes da célula são digeridos catabolicamente por meio de lisossomos específicos chamados autofagossomos, para fornecer à célula energia e outros fatores necessários para servir como um mecanismo de sobrevivência temporário (Chen et al. 2010).

Dois estressores principais que podem ser evitados pela autofagia são importantes para a progressão do câncer e sensibilidade ao tratamento:

1. as células podem responder com autofagia ao tratamento citotóxico, como quimioterapia ou terapia endócrina, levando assim à insensibilidade ao tratamento (Kondo et al. 2005; Chen et al. 2010), e
2. as células podem sobreviver à hipóxia grave usando autofagia (Rouschop et al. 2010), e as próprias células hipóxicas são refratárias à quimioterapia, endócrina e radioterapia.

Assim, as células tumorais evitam a morte celular induzida pelo tratamento, lançando um último mecanismo de sobrevivência temporário. A inibição desta via pode levar à sensibilização para uma variedade de regimes de tratamento do câncer, ou à morte celular específica de células hipóxicas associadas ao tumor que, de outra forma, seriam refratárias à radioterapia. A cloroquina (CQ), N'-(7-cloroquinolina-4-il)-N,N-dietil-pentano-1,4-diamina, foi descoberta em 1934 e tem sido amplamente utilizada como um antimalárico eficaz e seguro e agente anti-reumatóide desde 1947. Mais tarde, a CQ foi redescoberta como um sensibilizador de terapias citotóxicas contra o câncer, como radiação ionizante e quimioterápicos, embora o mecanismo preciso por trás disso tenha permanecido amplamente desconhecido (Solomon e Lee 2009). Mais recentemente, descobriu-se que a CQ inibe o processo de autofagia por comprometimento da depuração da vesícula autofágica, pois a CQ se acumula nas vesículas lisossômicas. Isso levou vários investigadores a propor que a CQ ou um de seus análogos pode ser usada para inibir a via autofágica como um aditivo a outros tratamentos citotóxicos. A hidrocloroquina (HCQ, Plaquenil) é um derivado da CQ com menos efeitos colaterais do que a CQ, que há muito é usada como agente antimalárico e antirreumatóide. Pode ser usado com segurança em altas doses por longos períodos de tempo. Tanto a CQ quanto a HCQ estão sob investigação em ensaios clínicos para glioblastoma, câncer de pulmão de células pequenas e não pequenas, câncer de mama, câncer de próstata, melanoma, carcinoma de células renais e câncer pancreático (para revisões, consulte Solomon e Lee 2009 e Chen et al. 2010).

No entanto, o efeito da HCQ no tecido tumoral, autofagia e/ou oxigenação ainda não foi estudado em pacientes humanos in vivo.

Neste estudo piloto pretendemos investigar o efeito da HCQ em tecidos de câncer de mama. Para este fim, os pacientes com câncer de mama que deram consentimento informado para participar do estudo AFTER (AMO 2010/312), mas não foram incluídos porque sua biópsia de tecido foi negativa para ER/PgR, serão solicitados a tomar 800 mg uma vez , e então 400 mg/dia de HCQ por 2 a 3 semanas até a cirurgia. Compararemos as características dos tecidos antes e depois do tratamento com HCQ, observando os efeitos nos marcadores de hipóxia e autofagia usando imuno-histoquímica. Esperamos que, após o tratamento com HCQ, as células tumorais em áreas hipóxicas não sejam mais capazes de sobreviver, diminuindo assim o número de células hipóxicas viáveis ​​e aumentando a quantidade de necrose. Este estudo piloto servirá como prova de princípio para estudos futuros sobre o efeito da inibição da autofagia na sensibilidade do tratamento no câncer de mama