Autofagian esto hydroklorokiinilla rintasyöpäpotilailla

Vastauksena erilaisiin rasituksiin solut voivat käynnistää "itsesyömisprosessin", jota kutsutaan autofagiaksi. Tällöin solun komponentit pilkkoutuvat katabolisesti spesifisten lysosomien kautta, joita kutsutaan autofagosomeiksi, jotta solut saavat energiaa ja muita tarpeellisia tekijöitä, jotka toimivat väliaikaisena selviytymismekanismina (Chen et al. 2010).

Kaksi suurta stressitekijää, jotka voidaan välttää autofagialla, ovat tärkeitä syövän etenemiselle ja hoitoherkkyydelle:

1. solut voivat reagoida autofagialla sytotoksiseen hoitoon, kuten kemo- tai endokriiniseen hoitoon, mikä johtaa hoidon epäherkkyyteen (Kondo ym. 2005; Chen et al. 2010) ja
2. solut voivat selviytyä vakavasta hypoksiasta käyttämällä autofagiaa (Rouschop et al. 2010), ja hypoksiset solut itse eivät kestä kemo-, hormoni- ja sädehoitoa.

Siten kasvainsolut välttävät hoidon aiheuttaman solukuoleman käynnistämällä väliaikaisen viimeisen eloonjäämismekanismin. Tämän reitin estäminen voi johtaa herkistymiseen useille syövän hoito-ohjelmille tai kasvaimeen liittyvien hypoksisten solujen spesifiseen tappamiseen, jotka muutoin olisivat vastenmielisiä sädehoidolle. Klorokiini (CQ), N'-(7-kloorikinolin-4-yyli)-N,N-dietyylipentaani-1,4-diamiini, löydettiin vuonna 1934, ja sitä on käytetty laajalti tehokkaana ja turvallisena malarian vastaisena aineena. ja reumalääkkeet vuodesta 1947. Myöhemmin CQ on löydetty uudelleen sytotoksisten syöpähoitojen, kuten ionisoivan säteilyn ja kemoterapeuttisten lääkkeiden, herkistäjänä, vaikka tarkka mekanismi tämän takana on jäänyt suurelta osin tuntemattomaksi (Solomon ja Lee 2009). Viimeksi havaittiin, että CQ estää autofagian prosessia heikentämällä autofagisten vesikkeleiden puhdistumaa, koska CQ kerääntyy lysosomaalisiin vesikkeleihin. Tämä on nyt johtanut siihen, että useat tutkijat ehdottavat, että CQ:ta tai jotakin sen analogeista voidaan käyttää autofagisen reitin estämiseen lisäaineena muihin sytotoksisiin hoitoihin. Hydroklorokiini (HCQ, Plaquenil) on CQ-johdannainen, jolla on vähemmän sivuvaikutuksia kuin CQ, jota on pitkään käytetty malaria- ja reumalääkkeenä. Sitä voidaan käyttää turvallisesti suurina annoksina pitkiä aikoja. Sekä CQ:ta että HCQ:ta tutkitaan kliinisissä tutkimuksissa glioblastooman, pieni- ja ei-pienisoluisen keuhkosyövän, rintasyövän, eturauhassyövän, melanooman, munuaissolusyövän ja haimasyövän osalta (katso arviot Solomon ja Lee 2009 ja Chen et al. 2010).

HCQ:n vaikutusta kasvainkudokseen, autofagiaan ja/tai hapettumiseen ei ole kuitenkaan vielä tutkittu ihmispotilailla in vivo.

Tässä pilottitutkimuksessa aiomme tutkia HCQ:n vaikutusta rintasyöpäkudoksiin. Tätä varten rintasyöpäpotilaita, jotka ovat antaneet tietoisen suostumuksensa osallistua AFTER-tutkimukseen (AMO 2010/312), mutta joita ei ole otettu mukaan, koska heidän kudosbiopsiansa on todettu olevan ER/PgR negatiivinen, pyydetään ottamaan 800 mg kerran. ja sitten 400 mg/vrk HCQ 2-3 viikon ajan leikkaukseen asti. Vertailemme kudosten ominaisuuksia ennen ja jälkeen hoidon HCQ:lla ja tarkastelemme vaikutuksia sekä hypoksian että autofagian markkereihin immunohistokemian avulla. Odotamme, että HCQ-hoidon jälkeen hypoksisilla alueilla kasvainsolut eivät enää pysty selviytymään, mikä vähentää elinkelpoisten hypoksisten solujen määrää ja lisää nekroosin määrää. Tämä pilottitutkimus toimii periaatteellisena todisteena tuleville tutkimuksille autofagian estämisen vaikutuksesta rintasyövän hoitoherkkyyteen