Inibizione dell'autofagia con idroclorochina nei pazienti con cancro al seno

In risposta a vari stress, le cellule possono avviare un processo di "autoconsumo", chiamato autofagia. In tal modo, i componenti della cellula vengono digeriti catabolicamente tramite specifici lisosomi chiamati autofagosomi, per fornire alla cellula energia e altri fattori necessari per fungere da meccanismo di sopravvivenza temporaneo (Chen et al. 2010).

Due principali fattori di stress che possono essere evitati dall'autofagia sono importanti per la progressione del cancro e la sensibilità al trattamento:

1. le cellule possono rispondere con l'autofagia al trattamento citotossico come la terapia chemio o endocrina, portando così all'insensibilità al trattamento (Kondo et al. 2005; Chen et al. 2010) e
2. le cellule possono sopravvivere a una grave ipossia utilizzando l'autofagia (Rouschop et al. 2010) e le stesse cellule ipossiche sono refrattarie alla chemioterapia, endocrina e alla radioterapia.

Pertanto, le cellule tumorali eludono la morte cellulare indotta dal trattamento avviando un ultimo meccanismo di sopravvivenza temporaneo. L'inibizione di questo percorso potrebbe portare alla sensibilizzazione per una varietà di regimi di trattamento del cancro o all'uccisione specifica delle cellule ipossiche associate al tumore che sarebbero altrimenti refrattarie alla radioterapia. La clorochina (CQ), N'-(7-clorochinolina-4-il)-N,N-dietil-pentano-1,4-diammina, è stata scoperta nel 1934 ed è stata ampiamente utilizzata come antimalarico efficace e sicuro e agente antireumatoide dal 1947. Successivamente, il CQ è stato riscoperto come sensibilizzatore di terapie antitumorali citotossiche come radiazioni ionizzanti e chemioterapici, sebbene il meccanismo preciso alla base di ciò sia rimasto in gran parte sconosciuto (Solomon e Lee 2009). Più recentemente, è stato scoperto che il CQ inibisce il processo di autofagia compromettendo la clearance delle vescicole autofagiche, poiché il CQ si accumula nelle vescicole lisosomiali. Ciò ha ora portato diversi ricercatori a proporre che il CQ o uno dei suoi analoghi possa essere utilizzato per inibire la via autofagica come additivo ad altri trattamenti citotossici. L'idroclorochina (HCQ, Plaquenil) è un derivato del CQ con meno effetti collaterali rispetto al CQ, che è stato a lungo utilizzato come agente antimalarico e antireumatoide. Può essere tranquillamente utilizzato a dosi elevate per lunghi periodi di tempo. Sia CQ che HCQ sono oggetto di studi clinici per glioblastoma, carcinoma polmonare a piccole e non piccole cellule, carcinoma mammario, carcinoma prostatico, melanoma, carcinoma a cellule renali e carcinoma pancreatico (per le revisioni si veda Solomon e Lee 2009 e Chen et al. 2010).

Tuttavia, l'effetto dell'HCQ sul tessuto tumorale, sull'autofagia e/o sull'ossigenazione non è stato ancora studiato in pazienti umani in vivo.

In questo studio pilota intendiamo indagare l'effetto dell'HCQ sui tessuti del carcinoma mammario. A tal fine, le pazienti con carcinoma mammario che hanno fornito il consenso informato per la partecipazione allo studio AFTER (AMO 2010/312), ma non sono incluse in quanto la loro biopsia tissutale risulta essere ER/PgR negativa, dovranno assumere 800 mg una volta , e poi 400 mg/giorno di HCQ per 2 o 3 settimane fino all'intervento chirurgico. Confronteremo le caratteristiche dei tessuti prima e dopo il trattamento usando HCQ, osservando gli effetti sui marcatori sia per l'ipossia che per l'autofagia usando l'immunoistochimica. Ci aspettiamo che dopo il trattamento con cellule tumorali HCQ nelle aree ipossiche non saranno più in grado di sopravvivere, diminuendo così il numero di cellule ipossiche vitali e aumentando la quantità di necrosi. Questo studio pilota servirà come prova di principio per studi futuri sull'effetto dell'inibizione dell'autofagia sulla sensibilità al trattamento nel carcinoma mammario