Inhibice autofagie pomocí hydrochlorochinu u pacientů s rakovinou prsu

V reakci na různé stresy mohou buňky spustit proces „sebepožírání“, nazývaný autofagie. Komponenty buňky jsou tak katabolicky štěpeny prostřednictvím specifických lysozomů nazývaných autofagozomy, aby buňce poskytly energii a další nezbytné faktory, které slouží jako dočasný mechanismus přežití (Chen et al. 2010).

Pro progresi rakoviny a citlivost na léčbu jsou důležité dva hlavní stresory, kterým se lze vyhnout autofagií:

1. buňky mohou reagovat autofagií na cytotoxickou léčbu, jako je chemo- nebo endokrinní terapie, což vede k necitlivosti léčby (Kondo et al. 2005; Chen et al. 2010) a
2. buňky mohou přežít těžkou hypoxii pomocí autofagie (Rouschop et al. 2010) a samotné hypoxické buňky jsou odolné vůči chemo-, endokrinní a radioterapii.

Nádorové buňky se tak vyhýbají buněčné smrti vyvolané léčbou spuštěním dočasného mechanismu posledního přežití. Inhibice této dráhy by mohla vést k senzibilizaci pro různé režimy léčby rakoviny nebo ke specifickému usmrcení buněk hypoxických buněk spojených s nádorem, které by jinak byly odolné vůči radioterapii. Chlorochin (CQ), N'-(7-chlorochinolin-4-yl)-N,N-diethyl-pentan-1,4-diamin, byl objeven v roce 1934 a široce se používá jako účinné a bezpečné antimalarikum. a antirevmatoidní činidlo od roku 1947. Později byl CQ znovu objeven jako senzibilizátor cytotoxických terapií rakoviny, jako je ionizující záření a chemoterapeutika, ačkoli přesný mechanismus za tím zůstal do značné míry neznámý (Solomon a Lee 2009). Nedávno bylo zjištěno, že CQ inhibuje proces autofagie poškozením clearance autofagických váčků, protože CQ se hromadí v lysozomálních váčcích. To nyní vedlo k tomu, že několik výzkumníků navrhlo, že CQ nebo jeden z jeho analogů lze použít k inhibici autofagické dráhy jako aditivum k jiným cytotoxickým léčbám. Hydrochlorochin (HCQ, Plaquenil) je derivát CQ s méně vedlejšími účinky než CQ, který se dlouho používá jako antimalarikum a antirevmatoidní činidlo. Může být bezpečně používán ve vysokých dávkách po delší dobu. CQ i HCQ jsou zkoumány v klinických studiích pro glioblastom, malobuněčný a nemalobuněčný karcinom plic, rakovinu prsu, rakovinu prostaty, melanom, renální buněčný karcinom a rakovinu slinivky (přehledy viz Solomon a Lee 2009 a Chen et al. 2010).

Účinek HCQ na nádorovou tkáň, autofagii a/nebo oxygenaci však dosud nebyl studován u lidských pacientů in vivo.

V této pilotní studii máme v úmyslu zkoumat účinek HCQ na tkáně rakoviny prsu. Za tímto účelem budou pacientky s rakovinou prsu, které daly informovaný souhlas s účastí ve studii AFTER (AMO 2010/312), ale nejsou zahrnuty, protože jejich tkáňová biopsie je ER/PgR negativní, budou požádáni, aby si vzali 800 mg jednou a poté 400 mg/den HCQ po dobu 2 až 3 týdnů do operace. Budeme porovnávat tkáňové charakteristiky před a po léčbě pomocí HCQ, přičemž se podíváme na účinky na markery jak hypoxie, tak autofagie pomocí imunohistochemie. Očekáváme, že po léčbě HCQ nádorové buňky v hypoxických oblastech již nebudou schopny přežít, čímž se sníží počet životaschopných hypoxických buněk a zvýší se množství nekrózy. Tato pilotní studie poslouží jako principiální důkaz pro budoucí studie vlivu inhibice autofagie na citlivost léčby u rakoviny prsu