Inhibición de la autofagia con hidrocloroquina en pacientes con cáncer de mama

En respuesta a diversos tipos de estrés, las células pueden iniciar un proceso de "autoconsumo", denominado autofagia. Por lo tanto, los componentes de la célula se digieren catabólicamente a través de lisosomas específicos llamados autofagosomas, para proporcionar a la célula energía y otros factores necesarios para servir como un mecanismo de supervivencia temporal (Chen et al. 2010).

Dos factores estresantes principales que pueden evadirse mediante la autofagia son importantes para la progresión del cáncer y la sensibilidad al tratamiento:

1. las células pueden responder con autofagia al tratamiento citotóxico como la quimioterapia o la terapia endocrina, lo que lleva a la insensibilidad al tratamiento (Kondo et al. 2005; Chen et al. 2010), y
2. las células pueden sobrevivir a la hipoxia severa utilizando la autofagia (Rouschop et al. 2010), y las propias células hipóxicas son refractarias a la quimioterapia, endocrina y radioterapia.

Por lo tanto, las células tumorales evaden la muerte celular inducida por el tratamiento mediante el lanzamiento de un último mecanismo de supervivencia temporal. La inhibición de esta vía podría conducir a la sensibilización para una variedad de regímenes de tratamiento del cáncer, oa la destrucción celular específica de células hipóxicas asociadas al tumor que, de otro modo, serían refractarias a la radioterapia. La cloroquina (CQ), N'-(7-cloroquinolina-4-il)-N,N-dietil-pentano-1,4-diamina, se descubrió en 1934 y se ha utilizado ampliamente como un antipalúdico eficaz y seguro. y agente antirreumatoide desde 1947. Más tarde, la CQ ha sido redescubierta como un sensibilizador de las terapias citotóxicas contra el cáncer, como la radiación ionizante y la quimioterapia, aunque el mecanismo preciso detrás de esto se desconoce en gran medida (Solomon y Lee 2009). Más recientemente, se descubrió que la CQ inhibe el proceso de autofagia al alterar el aclaramiento de las vesículas autofágicas, ya que la CQ se acumula en las vesículas lisosomales. Esto ha llevado ahora a varios investigadores a proponer que la CQ o uno de sus análogos se puede usar para inhibir la vía autofágica como un aditivo a otros tratamientos citotóxicos. La hidrocloroquina (HCQ, Plaquenil) es un derivado de la CQ con menos efectos secundarios que la CQ, que se ha utilizado durante mucho tiempo como agente antipalúdico y antirreumatoide. Se puede utilizar de forma segura en dosis altas durante largos períodos de tiempo. Tanto CQ como HCQ están bajo investigación en ensayos clínicos para glioblastoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y no pequeñas, cáncer de mama, cáncer de próstata, melanoma, carcinoma de células renales y cáncer de páncreas (para revisiones, consulte Solomon y Lee 2009 y Chen et al. 2010).

Sin embargo, el efecto de la HCQ sobre el tejido tumoral, la autofagia y/o la oxigenación aún no se ha estudiado en pacientes humanos in vivo.

En este estudio piloto tenemos la intención de investigar el efecto de HCQ en los tejidos de cáncer de mama. Con este fin, a las pacientes con cáncer de mama que hayan dado su consentimiento informado para participar en el estudio AFTER (AMO 2010/312), pero que no estén incluidas porque su biopsia de tejido resulte negativa para ER/PgR, se les pedirá que tomen 800 mg una vez. , y luego 400 mg/día de HCQ durante 2 a 3 semanas hasta la cirugía. Compararemos las características de los tejidos antes y después del tratamiento con HCQ, observando los efectos sobre los marcadores tanto de hipoxia como de autofagia mediante inmunohistoquímica. Esperamos que después del tratamiento con HCQ, las células tumorales en áreas hipóxicas ya no puedan sobrevivir, disminuyendo así el número de células hipóxicas viables y aumentando la cantidad de necrosis. Este estudio piloto servirá como prueba de principio para futuros estudios sobre el efecto de la inhibición de la autofagia en la sensibilidad al tratamiento en el cáncer de mama.