Autofaginhibering med hjälp av hydroklorokin hos bröstcancerpatienter

Som svar på olika påfrestningar kan celler starta en process av "självätande", kallad autofagi. Därigenom smälts komponenter i cellen kataboliskt via specifika lysosomer som kallas autofagosomer, för att förse cellen med energi och andra nödvändiga faktorer för att fungera som en tillfällig överlevnadsmekanism (Chen et al. 2010).

Två stora stressfaktorer som kan undvikas av autofagi är viktiga för cancerprogression och behandlingskänslighet:

1. celler kan svara med autofagi på cytotoxisk behandling såsom kemo- eller endokrinterapi, vilket leder till okänslighet vid behandling (Kondo et al. 2005; Chen et al. 2010), och
2. celler kan överleva svår hypoxi med autofagi (Rouschop et al. 2010), och hypoxiska celler i sig är motståndskraftiga mot kemo-, endokrin- och strålbehandling.

Således undviker tumörceller behandlingsinducerad celldöd genom att lansera en tillfällig sista överlevnadsmekanism. Hämning av denna väg kan leda till sensibilisering för en mängd olika cancerbehandlingsregimer, eller till specifik celldöd av tumörassocierade hypoxiska celler som annars skulle vara motståndskraftiga mot strålbehandling. Klorokin (CQ), N'-(7-klorkinolin-4-yl)-N,N-dietylpentan-1,4-diamin, upptäcktes 1934 och har i stor utsträckning använts som ett effektivt och säkert anti-malariamedel. och anti-reumatoid medel sedan 1947. Senare har CQ återupptäckts som en sensibilisator av cytotoxiska cancerterapier som joniserande strålning och kemoterapeutika, även om den exakta mekanismen bakom detta har förblivit i stort sett okänd (Solomon och Lee 2009). Senast upptäcktes det att CQ hämmar processen för autofagi genom att försämra autofagisk vesikelclearance, eftersom CQ ackumuleras i lysosomala vesiklar. Detta har nu lett till att flera utredare har föreslagit att CQ eller en av dess analoger kan användas för att hämma den autofagiska vägen som en tillsats till andra cytotoxiska behandlingar. Hydroklorokin (HCQ, Plaquenil) är ett CQ-derivat med färre biverkningar än CQ, som länge har använts som anti-malariamedel och antireumatoid medel. Det kan säkert användas i höga doser under längre perioder. Både CQ och HCQ är under utredning i kliniska prövningar för glioblastom, små- och icke-småcellig lungcancer, bröstcancer, prostatacancer, melanom, njurcellscancer och pankreascancer (för recensioner se Solomon och Lee 2009 och Chen et al. 2010).

Effekten av HCQ på tumörvävnad, autofagi och/eller syresättning har dock ännu inte studerats hos mänskliga patienter in vivo.

I denna pilotstudie avser vi att undersöka effekten av HCQ på bröstcancervävnader. För detta ändamål kommer bröstcancerpatienter som har gett informerat samtycke för deltagande i AFTER-studien (AMO 2010/312), men som inte ingår eftersom deras vävnadsbiopsi visar sig vara ER/PgR-negativ, ombeds ta 800 mg en gång och sedan 400 mg/dag HCQ i 2 till 3 veckor fram till operation. Vi kommer att jämföra vävnadsegenskaper före och efter behandling med HCQ, och titta på effekter på markörer för både hypoxi och autofagi med hjälp av immunhistokemi. Vi förväntar oss att efter behandling med HCQ tumörceller i hypoxiska områden inte längre kommer att kunna överleva, vilket minskar antalet livsdugliga hypoxiska celler och ökar mängden nekros. Denna pilotstudie kommer att fungera som ett principbevis för framtida studier av effekten av autofaginhibering på behandlingskänslighet vid bröstcancer