Autofagi-hæmning ved brug af hydrochloroquin hos brystkræftpatienter

Som reaktion på forskellige belastninger kan celler starte en proces med "selvspisning", kaldet autofagi. Derved fordøjes cellens komponenter katabolisk via specifikke lysosomer kaldet autophagosomer, for at forsyne cellen med energi og andre nødvendige faktorer til at fungere som en midlertidig overlevelsesmekanisme (Chen et al. 2010).

To store stressfaktorer, der kan undgås ved autofagi, er vigtige for kræftfremgang og behandlingsfølsomhed:

1. celler kan reagere med autofagi på cytotoksisk behandling såsom kemo- eller endokrin terapi, og derved føre til behandlingsufølsomhed (Kondo et al. 2005; Chen et al. 2010) og
2. celler kan overleve svær hypoxi ved hjælp af autofagi (Rouschop et al. 2010), og hypoksiske celler er i sig selv modstandsdygtige over for kemo-, endokrin- og strålebehandling.

Tumorceller undgår således behandlingsinduceret celledød ved at lancere en midlertidig sidste overlevelsesmekanisme. Hæmning af denne vej kan føre til sensibilisering for en række forskellige cancerbehandlingsregimer eller til specifik celledrab af tumorassocierede hypoxiske celler, som ellers ville være modstandsdygtige over for strålebehandling. Chloroquin (CQ), N'-(7-chlorquinolin-4-yl)-N,N-diethyl-pentan-1,4-diamin, blev opdaget i 1934 og er blevet brugt i vid udstrækning som et effektivt og sikkert anti-malariamiddel. og anti-reumatoid middel siden 1947. Senere er CQ blevet genopdaget som en sensibilisator af cytotoksiske kræftbehandlinger såsom ioniserende stråling og kemoterapeutika, selvom den præcise mekanisme bag dette er stort set ukendt (Solomon og Lee 2009). Senest blev det opdaget, at CQ hæmmer processen med autofagi ved at forringe autofagisk vesikelclearance, da CQ akkumuleres i lysosomale vesikler. Dette har nu ført til, at flere efterforskere har foreslået, at CQ eller en af ​​dets analoger kan bruges til at hæmme den autofagiske vej som et additiv til andre cytotoksiske behandlinger. Hydrochloroquine (HCQ, Plaquenil) er et CQ-derivat med færre bivirkninger end CQ, som længe har været brugt som anti-malariamiddel og antirheumatoid middel. Det kan sikkert bruges i høje doser i længere perioder. Både CQ og HCQ er under undersøgelse i kliniske forsøg for glioblastom, små- og ikke-småcellet lungekræft, brystkræft, prostatacancer, melanom, nyrecellekarcinom og bugspytkirtelkræft (for anmeldelser se Solomon og Lee 2009 og Chen et al. 2010).

Effekten af ​​HCQ på tumorvæv, autofagi og/eller iltning er dog endnu ikke blevet undersøgt hos humane patienter in vivo.

I dette pilotstudie har vi til hensigt at undersøge effekten af ​​HCQ på brystkræftvæv. Til dette formål vil brystkræftpatienter, der har givet informeret samtykke til deltagelse i AFTER-studiet (AMO 2010/312), men som ikke er inkluderet, da deres vævsbiopsi viser sig at være ER/PgR-negativ, blive bedt om at tage 800 mg én gang og derefter 400 mg/dag HCQ i 2 til 3 uger indtil operationen. Vi vil sammenligne vævskarakteristika før og efter behandling ved hjælp af HCQ, og se på effekter på markører for både hypoxi og autofagi ved hjælp af immunhistokemi. Vi forventer, at tumorceller i hypoxiske områder efter behandling med HCQ ikke længere vil være i stand til at overleve, hvilket reducerer antallet af levedygtige hypoxiske celler og øger mængden af ​​nekrose. Denne pilotundersøgelse vil tjene som et principbevis for fremtidige undersøgelser af effekten af ​​autofagihæmning på behandlingsfølsomhed ved brystkræft