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在乳腺癌患者中使用氢氯喹抑制自噬

2012年1月19日更新者：Radboud University Medical Center

在乳腺癌患者中使用氢氯喹抑制自噬：一项初步研究

羟氯喹是一种用于治疗疟疾和风湿病的药物。最近发现，羟氯喹会增加“自噬”。自噬是一种过程，细胞通过这种过程吞噬自己的一部分，从而为它们提供额外的能量。癌细胞利用自噬在化学疗法或激素疗法中存活下来。此外，癌细胞利用自噬在氧气含量低的肿瘤区域生存。

本研究的目的是确定用药物羟氯喹治疗是否会导致乳腺癌组织自噬减少。

研究概览

地位

未知

条件

乳腺癌

干预/治疗

药品：氢氯喹

详细说明

为了应对各种压力，细胞可以启动“自食”过程，称为自噬。因此，细胞的成分通过称为自噬体的特定溶酶体分解代谢消化，为细胞提供能量和其他必要因素，作为临时生存机制 (Chen et al. 2010)。

可通过自噬逃避的两种主要应激源对癌症进展和治疗敏感性很重要：

细胞可以通过自噬对化疗或内分泌治疗等细胞毒性治疗作出反应，从而导致治疗不敏感（Kondo 等人，2005 年；Chen 等人，2010 年），以及
细胞可以通过自噬在严重的缺氧条件下存活下来（Rouschop 等人，2010 年），而缺氧细胞本身对化学疗法、内分泌疗法和放射疗法具有抵抗力。

因此，肿瘤细胞通过启动临时的最后生存机制来逃避治疗诱导的细胞死亡。抑制该途径可能导致对多种癌症治疗方案敏感，或导致肿瘤相关缺氧细胞的特异性细胞杀伤，否则这些细胞将难以接受放射治疗。氯喹 (CQ)，N'-(7-chloroquinoline-4-yl)-N,N-diethyl-pentane-1,4-diamine，发现于 1934 年，已广泛用作有效且安全的抗疟疾药物和抗风湿药自 1947 年以来。后来，CQ 被重新发现为细胞毒性癌症疗法（如电离辐射和化学疗法）的增敏剂，尽管其背后的确切机制在很大程度上仍然未知（Solomon 和 Lee 2009）。最近，发现 CQ 通过损害自噬小泡清除来抑制自噬过程，因为 CQ 在溶酶体小泡中积累。现在，这导致几位研究人员提出，CQ 或其类似物之一可用于抑制自噬途径，作为其他细胞毒性治疗的添加剂。氢氯喹（HCQ，Plaquenil）是一种CQ衍生物，其副作用比CQ小，长期以来被用作抗疟疾和抗风湿药。它可以安全地以高剂量长时间使用。 CQ 和 HCQ 都在针对胶质母细胞瘤、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、肾细胞癌和胰腺癌的临床试验中进行调查（综述参见 Solomon 和 Lee 2009 以及 Chen 等人。 2010）。

然而，尚未在人类患者体内研究 HCQ 对肿瘤组织、自噬和/或氧合作用的影响。

在这项初步研究中，我们打算研究 HCQ 对乳腺癌组织的影响。为此，已同意参与 AFTER 研究 (AMO 2010/312) 但因组织活检结果为 ER/PgR 阴性而未被纳入的乳腺癌患者将被要求服用 800 mg 一次，然后 400 毫克/天 HCQ 持续 2 至 3 周，直至手术。我们将比较使用 HCQ 治疗前后的组织特征，使用免疫组织化学研究对缺氧和自噬标志物的影响。我们预计在用 HCQ 处理后，缺氧区域的肿瘤细胞将不再能够存活，从而减少活的缺氧细胞的数量并增加坏死的数量。这项初步研究将作为未来研究自噬抑制对乳腺癌治疗敏感性影响的原理证明

研究类型

介入性

注册 (预期的)

阶段

阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

荷兰
- Gelderland
  - Nijmegen、Gelderland、荷兰、6500 HB
    - 招聘中
    - University Medical Centre Nijmegen
    - 首席研究员：
      
      P Span, Md
    - 副研究员：
      
      H.W.M. van Laarhoven, Md

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

孩子
成人
年长者

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

核心活检证实为浸润性乳腺腺癌的患者
任何大小 ≥ 1cm 的肿瘤（非炎性乳腺癌）
WHO 绩效评分 0 或 1
书面知情同意书

排除标准：

任何可能妨碍充分知情同意或遵守研究方案的心理、家庭、社会学或地理条件
肝脏或肾脏功能受损
严重的胃肠道疾病
神经系统疾病（包括癫痫）
血液病
银屑病
斑岩
G6PD缺乏症
对奎宁过敏
使用含金药物，羟保泰松，保泰松，地高辛
预计在纳入研究后 14 天内进行乳腺癌手术。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

主要用途：治疗
分配：不适用
介入模型：单组作业
屏蔽：无（打开标签）

手臂数量

武器和干预

参与者组/臂	干预/治疗
实验性的：每日HCQ 在肿瘤活检和手术之间，在 2-3 周内，乳腺癌患者将每天服用 HCQ，这是一种抗疟疾和抗风湿药，可通过抑制肿瘤细胞的自噬过程来防止肿瘤细胞在缺氧条件下存活	药品：氢氯喹一次口服 800 毫克，然后每天 400 毫克其他名称：普拉奎尼

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量	措施说明	大体时间
缺氧标志物大体时间：HCQ 短期术前治疗前后	HCQ 治疗前后内源性缺氧标志物（CA9、PAI-1、VEGF [Rademakers et al. 2008]）和自噬（LC3b [Rouschop et al. 2010]）的差异。这些参数将通过免疫组织化学对来自治疗前活组织检查和治疗后手术获得的材料的福尔马林固定石蜡包埋组织进行量化。	HCQ 短期术前治疗前后

次要结果测量

结果测量	措施说明	大体时间
自噬通路介质大体时间：HCQ 短期术前治疗前后	目前正在研究的自噬途径中推定的关键介质的差异，即 TRB3、ATF4、GRP78、LAMP3等HCQ短期术前治疗前后	HCQ 短期术前治疗前后

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Radboud University Medical Center

调查人员

首席研究员：P. Span, Md、University Medical Centre Nijmegen

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2011年1月1日

初级完成 (预期的)

2012年1月1日

研究注册日期

首次提交

2010年12月15日

首先提交符合 QC 标准的

2011年2月8日

首次发布 (估计)

2011年2月9日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2012年1月20日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2012年1月19日

最后验证

2012年1月1日

在乳腺癌患者中使用氢氯喹抑制自噬