Hamowanie autofagii za pomocą hydrochlorochiny u pacjentów z rakiem piersi

W odpowiedzi na różne stresy komórki mogą rozpocząć proces „samozjadania”, zwany autofagią. W ten sposób składniki komórki są trawione katabolicznie przez specyficzne lizosomy zwane autofagosomami, aby zapewnić komórce energię i inne niezbędne czynniki, które służą jako tymczasowy mechanizm przetrwania (Chen i in. 2010).

Dwa główne czynniki stresogenne, których można uniknąć dzięki autofagii, są ważne dla progresji raka i wrażliwości na leczenie:

1. komórki mogą reagować autofagią na leczenie cytotoksyczne, takie jak chemioterapia lub terapia hormonalna, co prowadzi do niewrażliwości na leczenie (Kondo i in. 2005; Chen i in. 2010), oraz
2. komórki mogą przetrwać ciężkie niedotlenienie za pomocą autofagii (Rouschop i in. 2010), a same niedotlenione komórki są oporne na chemio-, hormonalną i radioterapię.

W ten sposób komórki nowotworowe unikają śmierci komórkowej wywołanej leczeniem, uruchamiając tymczasowy mechanizm ostatniego przeżycia. Zahamowanie tego szlaku może prowadzić do uczulenia na różne schematy leczenia raka lub do specyficznego zabijania komórek niedotlenionych związanych z guzem, które w przeciwnym razie byłyby oporne na radioterapię. Chlorochina (CQ), N'-(7-chlorochinolin-4-ylo)-N,N-dietylo-pentano-1,4-diamina, została odkryta w 1934 roku i była szeroko stosowana jako skuteczny i bezpieczny środek przeciwmalaryczny i środek przeciwreumatoidalny od 1947 roku. Później CQ ponownie odkryto jako czynnik uczulający w cytotoksycznych terapiach przeciwnowotworowych, takich jak promieniowanie jonizujące i chemioterapeutyki, chociaż dokładny mechanizm tego zjawiska pozostaje w dużej mierze nieznany (Solomon i Lee 2009). Ostatnio odkryto, że CQ hamuje proces autofagii poprzez upośledzenie klirensu pęcherzyków autofagicznych, ponieważ CQ gromadzi się w pęcherzykach lizosomalnych. Doprowadziło to teraz do tego, że kilku badaczy zaproponowało, że CQ lub jeden z jego analogów można stosować do hamowania szlaku autofagicznego jako dodatek do innych terapii cytotoksycznych. Hydrochlorochina (HCQ, Plaquenil) jest pochodną CQ o mniejszej liczbie skutków ubocznych niż CQ, która od dawna stosowana jest jako środek przeciwmalaryczny i przeciwreumatoidalny. Można go bezpiecznie stosować w dużych dawkach przez dłuższy czas. Zarówno CQ, jak i HCQ są badane w badaniach klinicznych dotyczących glejaka, drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego raka płuc, raka piersi, raka prostaty, czerniaka, raka nerkowokomórkowego i raka trzustki (przeglądy patrz Solomon i Lee 2009 oraz Chen i in. 2010).

Jednak wpływ HCQ na tkankę nowotworową, autofagię i / lub utlenianie nie był jeszcze badany u ludzi in vivo.

W tym badaniu pilotażowym zamierzamy zbadać wpływ HCQ na tkanki raka piersi. W tym celu pacjentki z rakiem piersi, które wyraziły świadomą zgodę na udział w badaniu AFTER (AMO 2010/312), ale nie zostały uwzględnione, ponieważ ich biopsja tkanki dała ujemny wynik ER/PgR, zostaną poproszone o jednorazowe przyjęcie 800 mg , a następnie 400 mg/dzień HCQ przez 2 do 3 tygodni do operacji. Porównamy charakterystykę tkanki przed i po leczeniu za pomocą HCQ, patrząc na wpływ na markery zarówno niedotlenienia, jak i autofagii za pomocą immunohistochemii. Oczekujemy, że po leczeniu HCQ komórki nowotworowe w obszarach niedotlenionych nie będą już w stanie przeżyć, zmniejszając w ten sposób liczbę żywotnych komórek niedotlenionych i zwiększając ilość martwicy. To badanie pilotażowe posłuży jako dowód zasady dla przyszłych badań nad wpływem hamowania autofagii na czułość leczenia raka piersi