Autophagie-Hemmung mit Hydrochloroquin bei Brustkrebspatientinnen

Als Reaktion auf verschiedene Belastungen können Zellen einen Prozess des „Selbstessens“ starten, der als Autophagie bezeichnet wird. Dabei werden Zellbestandteile über spezifische Lysosomen, sogenannte Autophagosomen, katabolisch verdaut, um die Zelle mit Energie und anderen notwendigen Faktoren zu versorgen, die als vorübergehender Überlebensmechanismus dienen (Chen et al. 2010).

Zwei Hauptstressoren, die durch Autophagie umgangen werden können, sind wichtig für die Krebsprogression und die Behandlungssensitivität:

1. Zellen können mit Autophagie auf eine zytotoxische Behandlung wie Chemo- oder endokrine Therapie reagieren, was zu einer Behandlungsunempfindlichkeit führt (Kondo et al. 2005; Chen et al. 2010) und
2. Zellen können eine schwere Hypoxie durch Autophagie überleben (Rouschop et al. 2010), und hypoxische Zellen selbst sind refraktär gegenüber Chemo-, Endokrin- und Strahlentherapie.

Somit entziehen sich Tumorzellen dem behandlungsinduzierten Zelltod, indem sie einen temporären letzten Überlebensmechanismus auslösen. Die Hemmung dieses Signalwegs könnte zu einer Sensibilisierung für eine Vielzahl von Krebsbehandlungsschemata oder zu einer spezifischen Zellabtötung tumorassoziierter hypoxischer Zellen führen, die andernfalls gegenüber einer Strahlentherapie resistent wären. Chloroquin (CQ), N'-(7-Chlorchinolin-4-yl)-N,N-diethyl-pentan-1,4-diamin, wurde 1934 entdeckt und wurde weithin als wirksames und sicheres Malariamittel verwendet und Antirheumatikum seit 1947. Später wurde CQ als Sensibilisator von zytotoxischen Krebstherapien wie ionisierender Strahlung und Chemotherapeutika wiederentdeckt, obwohl der genaue Mechanismus dahinter weitgehend unbekannt blieb (Solomon und Lee 2009). Kürzlich wurde entdeckt, dass CQ den Prozess der Autophagie durch Beeinträchtigung der autophagischen Vesikelclearance hemmt, da sich CQ in lysosomalen Vesikeln ansammelt. Dies hat nun dazu geführt, dass mehrere Forscher vorschlagen, dass CQ oder eines seiner Analoga verwendet werden kann, um den autophagischen Weg als Zusatz zu anderen zytotoxischen Behandlungen zu hemmen. Hydrochloroquin (HCQ, Plaquenil) ist ein CQ-Derivat mit weniger Nebenwirkungen als CQ, das seit langem als Malaria- und Antirheumamittel verwendet wird. Es kann sicher über einen längeren Zeitraum in hohen Dosen verwendet werden. Sowohl CQ ​​als auch HCQ werden in klinischen Studien für Glioblastom, klein- und nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, Brustkrebs, Prostatakrebs, Melanom, Nierenzellkarzinom und Bauchspeicheldrüsenkrebs untersucht (für Übersichten siehe Solomon und Lee 2009 und Chen et al. 2010).

Allerdings wurde die Wirkung von HCQ auf Tumorgewebe, Autophagie und/oder Oxygenierung bei menschlichen Patienten in vivo noch nicht untersucht.

In dieser Pilotstudie beabsichtigen wir, die Wirkung von HCQ auf Brustkrebsgewebe zu untersuchen. Zu diesem Zweck werden Brustkrebspatientinnen, die ihre informierte Einwilligung zur Teilnahme an der AFTER-Studie (AMO 2010/312) gegeben haben, aber nicht eingeschlossen werden, da ihre Gewebebiopsie ER/PgR-negativ ist, gebeten, einmalig 800 mg einzunehmen , und dann 400 mg/Tag HCQ für 2 bis 3 Wochen bis zur Operation. Wir werden die Gewebeeigenschaften vor und nach der Behandlung mit HCQ vergleichen und die Auswirkungen auf Marker für Hypoxie und Autophagie mit Hilfe der Immunhistochemie untersuchen. Wir erwarten, dass nach der Behandlung mit HCQ Tumorzellen in hypoxischen Bereichen nicht länger überleben können, wodurch die Anzahl lebensfähiger hypoxischer Zellen abnimmt und das Ausmaß der Nekrose zunimmt. Diese Pilotstudie dient als Grundsatzbeweis für zukünftige Studien zur Wirkung der Autophagiehemmung auf die Behandlungssensitivität bei Brustkrebs