Ингибирование аутофагии с помощью гидрохлорохина у пациентов с раком молочной железы

В ответ на различные стрессы клетки могут запускать процесс «самопоедания», называемый аутофагией. Таким образом, компоненты клетки катаболически перевариваются через специфические лизосомы, называемые аутофагосомами, чтобы обеспечить клетку энергией и другими необходимыми факторами, которые служат временным механизмом выживания (Chen et al. 2010).

Два основных стрессора, которых можно избежать с помощью аутофагии, важны для прогрессирования рака и чувствительности к лечению:

1. клетки могут реагировать аутофагией на цитотоксическое лечение, такое как химио- или эндокринная терапия, что приводит к нечувствительности к лечению (Kondo et al. 2005; Chen et al. 2010), и
2. клетки могут пережить тяжелую гипоксию с помощью аутофагии (Rouschop et al. 2010), а сами гипоксические клетки невосприимчивы к химио-, эндокринной и лучевой терапии.

Таким образом, опухолевые клетки избегают индуцированной лечением гибели клеток, запуская последний механизм временного выживания. Ингибирование этого пути может привести к сенсибилизации для различных схем лечения рака или к специфической гибели гипоксических клеток, связанных с опухолью, которые в противном случае были бы невосприимчивы к лучевой терапии. Хлорохин (CQ), N'-(7-хлорхинолин-4-ил)-N,N-диэтилпентан-1,4-диамин, был открыт в 1934 году и широко использовался в качестве эффективного и безопасного противомалярийного средства. и противоревматоидное средство с 1947 года. Позже CQ был вновь открыт как сенсибилизатор цитотоксических методов лечения рака, таких как ионизирующее излучение и химиотерапия, хотя точный механизм этого оставался в значительной степени неизвестным (Solomon and Lee 2009). Совсем недавно было обнаружено, что CQ ингибирует процесс аутофагии за счет нарушения клиренса аутофагических везикул, поскольку CQ накапливается в лизосомальных везикулах. В настоящее время это привело к тому, что несколько исследователей предложили использовать CQ или один из его аналогов для ингибирования аутофагического пути в качестве добавки к другим цитотоксическим методам лечения. Гидрохлорохин (HCQ, Plaquenil) представляет собой производное CQ с меньшим количеством побочных эффектов, чем CQ, который уже давно используется в качестве противомалярийного и противоревматоидного средства. Его можно безопасно использовать в высоких дозах в течение длительных периодов времени. И CQ, и HCQ проходят клинические испытания при глиобластоме, мелкоклеточном и немелкоклеточном раке легкого, раке молочной железы, раке предстательной железы, меланоме, почечно-клеточном раке и раке поджелудочной железы (обзоры см. в Solomon and Lee 2009 и Chen et al. 2010).

Однако влияние HCQ на опухолевые ткани, аутофагию и/или оксигенацию еще не изучали у пациентов-людей in vivo.

В этом экспериментальном исследовании мы намерены изучить влияние HCQ на ткани рака молочной железы. С этой целью пациенток с раком молочной железы, давших информированное согласие на участие в исследовании AFTER (AMO 2010/312), но не включенных в исследование, поскольку биопсия их тканей показала отрицательный ER/PgR, будет предложено принять 800 мг однократно. , а затем 400 мг/день HCQ в течение 2–3 недель до операции. Мы сравним характеристики тканей до и после лечения с использованием HCQ, изучая влияние на маркеры как гипоксии, так и аутофагии с помощью иммуногистохимии. Мы ожидаем, что после лечения HCQ опухолевые клетки в гипоксических областях больше не смогут выживать, что уменьшит количество жизнеспособных гипоксических клеток и увеличит степень некроза. Это пилотное исследование послужит доказательством принципа будущих исследований влияния ингибирования аутофагии на чувствительность к лечению при раке молочной железы.