Inhibition de l'autophagie à l'aide d'hydrochloroquine chez les patientes atteintes d'un cancer du sein

En réponse à divers stress, les cellules peuvent lancer un processus d'« auto-alimentation », appelé autophagie. Ainsi, les composants de la cellule sont digérés cataboliquement via des lysosomes spécifiques appelés autophagosomes, pour fournir à la cellule l'énergie et d'autres facteurs nécessaires pour servir de mécanisme de survie temporaire (Chen et al. 2010).

Deux facteurs de stress majeurs qui peuvent être évités par l'autophagie sont importants pour la progression du cancer et la sensibilité au traitement :

1. les cellules peuvent répondre par autophagie à un traitement cytotoxique tel que la chimio ou la thérapie endocrinienne, entraînant ainsi une insensibilité au traitement (Kondo et al. 2005; Chen et al. 2010), et
2. les cellules peuvent survivre à une hypoxie sévère en utilisant l'autophagie (Rouschop et al. 2010), et les cellules hypoxiques elles-mêmes sont réfractaires à la chimio, l'endocrinologie et la radiothérapie.

Ainsi, les cellules tumorales échappent à la mort cellulaire induite par le traitement en lançant un mécanisme de dernière survie temporaire. L'inhibition de cette voie pourrait conduire à une sensibilisation pour une variété de schémas thérapeutiques contre le cancer, ou à une destruction cellulaire spécifique des cellules hypoxiques associées à la tumeur qui seraient autrement réfractaires à la radiothérapie. La chloroquine (CQ), N'-(7-chloroquinoline-4-yl)-N,N-diéthyl-pentane-1,4-diamine, a été découverte en 1934 et a été largement utilisée comme antipaludéen efficace et sûr. et anti-rhumatoïde depuis 1947. Plus tard, la CQ a été redécouverte en tant que sensibilisateur des thérapies anticancéreuses cytotoxiques telles que les rayonnements ionisants et la chimiothérapie, bien que le mécanisme précis derrière cela soit resté largement inconnu (Solomon et Lee 2009). Plus récemment, il a été découvert que la CQ inhibe le processus d'autophagie en altérant la clairance des vésicules autophagiques, car la CQ s'accumule dans les vésicules lysosomales. Cela a maintenant conduit plusieurs chercheurs à proposer que la CQ ou l'un de ses analogues puisse être utilisé pour inhiber la voie autophagique en tant qu'additif à d'autres traitements cytotoxiques. L'hydrochloroquine (HCQ, Plaquenil) est un dérivé de la CQ avec moins d'effets secondaires que la CQ, qui a longtemps été utilisée comme agent antipaludéen et antirhumatoïde. Il peut être utilisé en toute sécurité à fortes doses pendant de longues périodes. La CQ et la HCQ sont toutes deux à l'étude dans des essais cliniques sur le glioblastome, le cancer du poumon à petites et non petites cellules, le cancer du sein, le cancer de la prostate, le mélanome, le carcinome à cellules rénales et le cancer du pancréas (pour les revues, voir Solomon et Lee 2009 et Chen et al. 2010).

Cependant, l'effet de l'HCQ sur le tissu tumoral, l'autophagie et/ou l'oxygénation n'a pas encore été étudié chez des patients humains in vivo.

Dans cette étude pilote, nous avons l'intention d'étudier l'effet de l'HCQ sur les tissus du cancer du sein. À cette fin, les patientes atteintes d'un cancer du sein qui ont donné leur consentement éclairé pour participer à l'étude AFTER (AMO 2010/312), mais qui ne sont pas incluses car leur biopsie tissulaire s'avère négative pour ER/PgR, seront invitées à prendre 800 mg une fois , puis 400 mg/jour d'HCQ pendant 2 à 3 semaines jusqu'à la chirurgie. Nous comparerons les caractéristiques des tissus avant et après le traitement à l'aide de HCQ, en examinant les effets sur les marqueurs de l'hypoxie et de l'autophagie à l'aide de l'immunohistochimie. Nous prévoyons qu'après le traitement avec HCQ, les cellules tumorales dans les zones hypoxiques ne pourront plus survivre, diminuant ainsi le nombre de cellules hypoxiques viables et augmentant la quantité de nécrose. Cette étude pilote servira de preuve de principe pour de futures études sur l'effet de l'inhibition de l'autophagie sur la sensibilité au traitement dans le cancer du sein