進行性固形腫瘍の被験者におけるPRI-724の安全性と有効性の研究
進行性固形腫瘍患者におけるPRI-724の第Ia/Ib相臨床試験
PRI-724 は、進行性固形腫瘍を有するがん患者を治療するために研究されている新しい治験薬です。 PRI-724 は、がん細胞が増殖および拡散 (転移) するために必要な Wnt シグナル伝達経路を遮断することによって機能すると考えられています。
フェーズ Ia: 固形腫瘍悪性腫瘍の患者コホートは、この単剤レジメンの MTD を特定するために、PRI-724 の漸増用量 (コホートごと) で治療されます。 PRI-724 の投与は 40 mg/m2/日から開始し、24 時間×7 日間かけて CIV を注入します。
フェーズ Ib: このフェーズは、フェーズ 1a で MTD が特定された時点で開始されます。 CRC の患者コホートは、この併用レジメンの MTD を特定するために、FOLFOX6 の修正レジメン (mFOLFOX 6、標準化された用量とスケジュール) と組み合わせて投与される PRI-724 の漸増用量 (コホートあたり) で治療されます。 PRI-724 の最大 2 つの用量レベル (640 および 905 mg/m2/日、24 時間 × 7 日間にわたる CIV 注入) を検査する必要があり、以前に検査されていない中間用量を評価する可能性があります。忍容性。 MTDコホート（または研究される最大用量）は、最大12人の患者に拡大されます。
調査の概要
詳細な説明
主な目的
- 固形腫瘍の患者に 7 日間の CIV 静脈内注入として投与した場合の PRI-724 の MTD を決定します (フェーズ Ia)。
- 結腸直腸癌患者に mFOLFOX6 と組み合わせて 7 日間の CIV 注入として投与した場合の PRI-724 の MTD を決定します (フェーズ Ib)。
副次的な目的
- 固形腫瘍の患者に単独で、または結腸直腸癌の患者に mFOLFOX6 と組み合わせて、7 日間の CIV 注入として投与した場合の PRI-724 の用量制限毒性 (DLT) および有害事象プロファイルを説明してください。
- これらの患者集団に 7 日間の CIV 注入として投与した場合の PRI-724 および C-82 の薬物動態 (PK) プロファイルを決定します (第 1b 相では、拡張 MTD コホート患者では PK 評価は行われません)。
- これらの患者集団における治療への反応によって明らかにされる抗腫瘍活性の予備評価を取得します。
逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応 (RT-PCR)、PRI-724 による前処理および後処理により、サバイビンの mRNA 発現を測定します。
- 循環腫瘍細胞 (CTC)
- CRC 患者の腫瘍生検標本 (フェーズ Ib のみ) また、CTC でのサバイビンの発現が一貫しており、腫瘍標本での発現を反映しているかどうかを評価します。
- PRI-724 の薬力学的 (PD) 特性と、臨床転帰、毒性、および PK パラメータによって影響を受ける可能性のあるサバイビンの潜在的な関連性の予備評価を取得します。
- 毛包新生およびコラーゲン発現量に対するWnt阻害剤C-82の効果を評価する
探索目的
• 酵素結合免疫吸着検定法 (ELISA) 試験により、血清中のマトリックスメタロプロテイナーゼ-7 (MMP7) レベルを取得します。
研究デザイン:
フェーズ Ia の部分では、加速滴定デザイン、具体的にはデザイン 4A (患者内での用量漸増なし) が使用され、40 mg/m2/日の開始用量で開始されます。 これには、最初の加速 (2 段階) 用量漸増段階と、それに続く標準的な 3+3 設計 (1 段階) 用量漸増段階が含まれます。 最初の加速段階では、1人の新しい患者のコホートが用量レベルごとに治療され、2段階の用量漸増が使用されます。 加速期は、いずれかの治療サイクル中に最初の DLT が観察されたとき、またはいずれかのサイクル中に 2 番目の患者が中等度の毒性 (MT) を経験したときに終了します。 現在の用量レベルのコホートが拡大され、標準的な 3+3 設計フェーズ (単一ステップ) の用量漸増が後続のすべてのコホートに対して開始されます。
この研究では、加速期を終了するための毒性基準が早期に満たされない限り、加速期は用量レベル 9 (640 mg/m2/日) で終了します。
加速段階では、現在の用量レベルのすべての患者が PRI-724 の 1 サイクル (2 週間) を完了し、計画された PRI の少なくとも 75% を受け取ったときに、エスカレート、拡大、または縮小の決定が行われます。 -724 線量、または MT または DLT を経験したことがあります。
標準の 3+3 フェーズでは、現在の用量レベルのすべての患者が PRI-724 の 2 サイクル (4 週間) を完了し、少なくとも 75% PRI-724の投与を計画している、またはDLTを経験したことがあります。
フェーズ Ib の期間中、CRC 患者の用量漸増は、フェーズ Ia で評価された用量のレベル 9 (640 mg/m2/日) で開始されます。 標準的な 3+3 設計 (1 段階の用量漸増) を使用して、最大 2 つの用量レベルが評価されます (640 および 905mg/m2/日; 必要に応じて、以前に検討されていなかった中間用量を評価する可能性があります)。 現在の用量レベルのすべての患者が PRI-724 と mFOLFOX6 の 2 サイクル (4 週間) (つまり、PRI-724 の 2 コースと mFOLFOX6 の 2 コース) を完了した時点で、エスカレート、拡大、または縮小の決定が下されます。 、計画されたPRI-724用量の少なくとも75％を受け取っているか、DLTを経験しています。
フェーズ 1a とフェーズ 1b の両方で、用量レベルが非現実的であると判断された場合、定義された DLT がない場合、治験依頼者と治験責任医師がコホートをエスカレート、拡大、または縮小する決定を下す場合があります。 DLT基準を満たさない毒性の頻度または性質のため。 特定の用量が実用的でないとみなされるような場合、さらに調査するために、次に低い用量のコホートが拡大される場合があります。 追加の安全性データが利用可能になったら、より低い用量を MTD または推奨される第 2 相用量として特定することを検討することができます。
研究全体を通して、2 番目の患者をコホートに登録する前に 1 サイクル (2 週間) が経過するように、各新しいコホートの最初の患者と 2 番目の患者の間で登録をずらします。
治験責任医師が、治験療法（または治験療法と化学療法）に少なくとも関連している可能性があると考える以下の毒性は、DLTとして定義されています。
非血液学的 DLT:
以下を除く、ベースラインから 2 グレード上昇したグレード 3 ～ 4 のすべての非血液毒性:
- 治療を受けていない、または治療が不十分な吐き気、嘔吐、下痢
- 脱毛症
- 7日以内にグレード2以下に戻るグレード3の疲労
- -治療にもかかわらず72時間以内にグレード2以下に戻らないグレード3の実験室および/または代謝異常
- QTcF > 500 ミリ秒または QTc がベースラインから 60 ミリ秒増加
血液 DLT:
- グレード4の好中球減少症
- グレード4の血小板減少症
- 好中球減少症
- ≥ 輸血やエリスロポエチン療法を含む支持療法に反応しないグレード 3 の貧血
- 臨床的に重大な出血を伴うグレード 3 の血小板減少症 初日の注入開始から測定される DLT 観察期間は、フェーズ Ia 部分の加速フェーズで 2 週間、両方のフェーズの 3 + 3 フェーズで 4 週間です。試験の Ia およびフェーズ Ib の部分。
中程度の毒性 (MT) は、治験責任医師が少なくとも試験治療に関連している可能性があると見なし、DLT として認定されないグレード 2 以上の毒性 (脱毛症を除く) として定義されます。
第 Ia 相期間中、MTD は、少なくとも 6 人の患者がその用量で治療され、毒性が評価可能である場合に、治験薬に起因する DLT を経験した患者がいない、または 1 人の患者のみが試験された最高用量レベルとして定義されます。 . MTD は、2 人以上の患者が治験薬に起因する DLT を経験した、試験された最低用量レベルである最大投与量 (MAD) より 1 用量少ないレベルです。 フェーズ Ia では、少なくとも 6 人の患者が MTD で治療されます。
第 Ib 相期間中、MTD は、少なくとも 6 人の患者がその用量で治療され、評価可能な場合に、治験薬に起因する DLT を経験した患者がいないか、または 1 人の患者のみが試験された最高用量レベルとして定義されます。毒性、または患者の 33.3% 未満が治験薬に起因する DLT を経験した場合、7 ～ 12 人の患者がその用量で治療され、毒性について評価可能です。 (これにより、7 ～ 9 人の患者が拡大コホートに登録されている場合は最大 2 つの DLT、または 10 ～ 12 人の患者が登録されている場合は最大 3 つの DLT が可能になります。) MTD は、3 人から 6 人の患者のコホートで 1 人以上の患者、または 7 人から 12 人の患者のコホートで 33.3% を超える患者が DLT を経験した、試験された最低用量である MAD よりも 1 つ低い用量レベルです。治験薬に起因する。 フェーズ Ib では、少なくとも 12 人の患者が MTD で治療されます。
最初に特定され、拡大されたMTDコホートが忍容性を超えていることが判明した場合、患者12人までの低用量コホートが拡大される可能性があります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Arizona
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Scottsdale、Arizona、アメリカ、85259-5499
- Mayo Clinic
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90033
- University of Southern California, Norris Comprehensive Cancer Center
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、アメリカ、55901
- Mayo Clinic, Department of Oncology
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準
患者は以下の基準をすべて満たす必要があります。
- 研究の用量漸増部分（フェーズ Ia）では、患者 mu は固形腫瘍の悪性腫瘍の組織学的または細胞学的証拠を持っています。研究の腫瘍特異的な用量漸増/MTD拡大部分（フェーズIb）では、患者は結腸直腸癌の組織学的または細胞学的証拠を持っていなければなりません。
- 患者は、転移性または切除不能な腫瘍性疾患、標準治療後に再発または進行した腫瘍、標準治療の候補ではない腫瘍、または標準治療が存在しない悪性腫瘍を有する必要があります。 フェーズ Ib では、患者は生検のために腫瘍部位に安全にアクセスできる結腸直腸癌を患っており、固形腫瘍の反応評価基準 (RECIST 1.1) 基準に従って測定可能な疾患を患っていなければなりません。
- 第 Ib 相では、患者は少なくとも 2 つ以上 3 つ以下の化学療法レジメンを受け、再発または失敗したことが必要であり、悪性腫瘍の第 3 または第 4 選択治療を受ける資格がある必要があります。
- 患者は、インフォームドコンセントの一環として、分子相関研究のために血液サンプルを提供することに同意する必要があります。 フェーズ Ib コホートでは、患者は治療前および治療後の悪性疾患の生検に同意する必要があります。
- 患者は18歳以上でなければなりません。
- 患者は 70% ～ 100% の Karnofsky Performance Score を持っている必要があります。
- 患者の平均余命は少なくとも 12 週間である必要があります。
- 患者またはその法定代理人は、書面によるインフォームド コンセントを理解し、提供できなければなりません。
患者は、以下によって証明されるように、十分な骨髄予備を持っている必要があります。
- 白血球 (WBC) 数 > 3,000/μL
- 絶対好中球数 (ANC) > 1,500/μL - 血小板数 > 100,000/μL
- -患者は、血清クレアチニン値が参照ラボの正常上限（<ULN）未満であるか、またはクレアチニンクリアランス（CrCl）が> 60 mL / min（Cockcroft-Gault式で計算）であることが証明されるように、十分な腎機能を持っている必要があります。
- -患者は、血清ビリルビン<1.5 mg / dLおよび血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）レベルによって証明される適切な肝機能を持っている必要があります参照ラボのULNの3倍未満（肝臓の証拠がある場合はULNの5倍未満）悪性疾患による関与）。
- -患者は、悪性腫瘍に対する以前の治療の影響（脱毛症を除く）からグレード1に回復する必要があります。 フェーズ Ib では、患者はグレード 1 を超える末梢感覚神経障害があってはなりません。
-出産の可能性のある女性（WOCBP）およびWOCBPパートナーを持つ男性患者は、妊娠を避けるために適切な避妊方法を使用している必要があります 研究中および治験薬の最後の投与後最大12週間 妊娠のリスクが最小化。 WOCBP には、初経を経験し、外科的不妊手術 (子宮摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術) が成功していない、または閉経後ではない女性が含まれます。 閉経後は次のように定義されます。
- 他の原因のない 12 か月以上の無月経、または
- 月経不順でホルモン補充療法（HRT）を受けている女性の場合、記録された血清卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルが 35 mIU/mL を超える。
妊娠を防ぐために経口避妊薬、その他のホルモン避妊薬（膣製品、皮膚パッチ、埋め込み型または注射型製品）、または子宮内避妊器具やバリア法（横隔膜、コンドーム、殺精子剤）などの機械的製品を使用している女性、または禁欲を実践している女性または、パートナーが無菌の場合 (精管切除術など) は、出産の可能性があると見なされるべきです。
-WOCBPは、治験薬の開始前72時間以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません（最小感度25 IU / Lまたは同等のヒト絨毛性ゴナドトロピン[HCG]単位）。
除外基準:
次のいずれかを示す患者は、試験から除外されます。
- -PRI-724の初回投与の72時間前に全身抗生物質を必要とする感染。
- -PRI-724のいずれかの成分に対する既知の過敏症。
- 妊娠中または授乳中の女性。
- 未治療の中枢神経系 (CNS) 転移; CNS転移が手術または放射線療法によって治療され、コルチコステロイドを使用しておらず、神経学的に安定している患者は、試験の初期用量漸増部分（フェーズIa）に登録できますが、試験のフェーズIb部分には登録できません。トライアル。
- -治験薬の最後の投与とPRI-724の最初の投与との間の28日間の期間内の任意の治験薬による治療。
- QTcF 間隔 > 470 ミリ秒 (女性) または > 450 ミリ秒 (男性)。
- 活動性のB型肝炎、C型肝炎。
- ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス 3 または 4。 -心筋梗塞、急性冠症候群、ケトアシドーシスを伴う真性糖尿病または過去6か月の入院を必要とする慢性閉塞性肺疾患（COPD）;または、PRI-724による治療を禁忌とする、または患者を治療関連の合併症の過度のリスクにさらすその他の併発する病状。
- -インフォームドコンセントに署名する患者の能力を妨害する可能性が高いと治験責任医師が判断した、精神疾患または薬物乱用を含むその他の状態 研究に協力して参加する、または結果の解釈を妨害する。
- -二重エネルギーX線吸収測定法（DEXA）スキャンによる骨減少症または骨粗鬆症の現在の状態の患者。いずれかの病歴を持つ患者は許可されます。
- ワルファリンを服用している患者は除外されます。
- PRI-724 の代謝産物である C82 と CYP3A4 阻害剤との間の潜在的な相互作用を考えると、治療する医師は注意を払い、可能であれば強力な CYP3A4 阻害剤ではない同等の薬に患者を切り替える必要があります。 CYP2C9 または CYP3A4 の感受性基質であり、治療範囲が狭い薬剤は注意して使用する必要があります。
- フェーズ 1b では、FOLFOX に対する忍容性が低いという既往歴のある患者は、標準的な治療用量に耐えられないことで明らかになります (つまり、少なくとも患者は、85 mg/m2 のオキサリプラチン用量と 2400 mg/m2 の 5FU 用量に耐えなければなりません)。
注：患者は、以前のFOLFOX投与中に、感覚神経障害のためにオキサリプラチンの1回の減量を受けた場合（神経障害が現在グレード1以下に解消されている場合）、および/または5FUの1回の減量を受けた場合、この試験に適格です。累積毒性に。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：PRI-724
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用量漸増
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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最大治療用量、≤1/3 または ≤2/6 の患者が用量制限毒性を経験しないと特定された最高用量によって定義される
時間枠：各患者登録コホートの完了時に評価されます。各患者のモニタリング期間は 28 日間です。
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最大治療用量 (MTD) は、加速登録コホート (患者 1 人) で用量制限毒性 (DLT) が見られない最高用量であり、その後、3+3 研究デザインに続く 3～6 人の患者コホートです。
ＭＴＤはまた、患者のＰＫおよびＰＤ結果の評価によって決定され得る。
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各患者登録コホートの完了時に評価されます。各患者のモニタリング期間は 28 日間です。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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≦1/3または≦2/6の患者が用量制限毒性を経験しないと特定された最高用量によって定義される併用レジメンの最大治療用量
時間枠：各患者登録コホートの完了時に評価されます。各患者のモニタリング期間は 28 日間です
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併用レジメンの最大治療用量（MTD）は、MTDが、3〜6人の患者コホートでDLTを経験した患者がいないか、または1人の患者のみがDLTを経験した、または33.3％未満の試験された最高用量レベルとして定義される最高用量になります7 - 12 人の患者が 12 人の患者拡大コホートで DLT を経験しました。
ＭＴＤはまた、患者のＰＫおよびＰＤ結果の評価によって決定され得る。
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各患者登録コホートの完了時に評価されます。各患者のモニタリング期間は 28 日間です
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Anthony El-Khoueiry, MD、University of Southern California
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。