Badanie bezpieczeństwa i skuteczności PRI-724 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Główne cele

• Określenie MTD PRI-724 podawanego jako 7-dniowy wlew dożylny CIV pacjentom z guzami litymi (faza Ia).
• Określenie MTD PRI-724 podawanego jako 7-dniowy wlew CIV w połączeniu z mFOLFOX6 u pacjentów z rakiem jelita grubego (faza Ib).

Cele drugorzędne

• Opisać toksyczność ograniczającą dawkę (DLT) i profil zdarzeń niepożądanych PRI-724 podawanego jako 7-dniowy wlew CIV samodzielnie u pacjentów z guzami litymi lub w połączeniu z mFOLFOX6 u pacjentów z rakiem jelita grubego.
• Należy określić profil farmakokinetyczny (PK) PRI-724 i C-82 podawanych w postaci 7-dniowej infuzji CIV w tych populacjach pacjentów (w fazie 1b oceny farmakokinetyczne nie będą przeprowadzane u rozszerzonej kohorty pacjentów z MTD).
• Uzyskać wstępną ocenę aktywności przeciwnowotworowej przejawiającej się odpowiedziami na leczenie w tych populacjach pacjentów.

• Zmierz ekspresję mRNA surwiwiny za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR), przed i po potraktowaniu PRI-724:

  • W krążących komórkach nowotworowych (CTC)
  • W próbkach z biopsji guza od pacjentów z CRC (tylko faza Ib) Należy również ocenić, czy ekspresja surwiwiny w CTC jest spójna i odzwierciedla ekspresję w próbkach guza.
• Uzyskać wstępną ocenę potencjalnych związków surwiwiny, na które mogą mieć wpływ właściwości farmakodynamiczne (PD) PRI-724 oraz wyniki kliniczne, toksyczność i parametry PK
• Ocena wpływu inhibitora Wnt C-82 na neogenezę mieszków włosowych i stopień ekspresji kolagenu

Cel eksploracyjny

• Uzyskać poziomy metaloproteinazy macierzy 7 (MMP7) w surowicy za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA)

Projekt badania:

Podczas fazy Ia zastosowany zostanie schemat przyspieszonego miareczkowania, w szczególności schemat 4A (bez zwiększania dawki wewnątrz pacjenta), który rozpocznie się od dawki początkowej 40 mg/m2 pc./dobę. Obejmuje to wstępną przyspieszoną (dwuetapową) fazę zwiększania dawki, po której następuje standardowa (jednoetapowa) faza zwiększania dawki według schematu 3+3. W początkowej fazie przyspieszonej kohorty jednego nowego pacjenta będą leczone według poziomu dawki i stosowane będzie dwuetapowe zwiększanie dawki. Faza przyspieszona zakończy się, gdy pierwszy przypadek DLT zostanie zaobserwowany podczas dowolnego cyklu leczenia lub gdy drugi pacjent doświadczy umiarkowanej toksyczności (MT) podczas dowolnego cyklu. Kohorta na obecnym poziomie dawki zostanie rozszerzona i rozpocznie się standardowa faza projektowania 3+3 (jednoetapowa) eskalacja dawki dla wszystkich kolejnych kohort.

W tym badaniu faza akceleracji zakończy się na poziomie dawki 9 (640 mg/m2/dzień), chyba że wcześniej zostaną spełnione kryteria toksyczności dla zakończenia fazy akceleracji.

Podczas fazy przyspieszonej decyzje o eskalacji, rozszerzeniu lub deeskalacji zostaną podjęte, gdy wszyscy pacjenci otrzymujący obecny poziom dawki ukończą jeden cykl (2 tygodnie) PRI-724 i otrzymają co najmniej 75% planowanej dawki PRI -724 dawki lub doświadczyłeś MT lub DLT.

Podczas standardowej fazy 3+3 decyzje o eskalacji, rozszerzeniu lub deeskalacji zostaną podjęte, gdy wszyscy pacjenci otrzymujący obecny poziom dawki ukończą dwa cykle (4 tygodnie) PRI-724 i otrzymają co najmniej 75% planowaną dawkę PRI-724 lub doświadczyłeś DLT.

Podczas części fazy Ib zwiększanie dawki u pacjentów z CRC rozpocznie się od poziomu 9 dawek ocenianych podczas fazy Ia (640 mg/m2 pc./dobę). Ocenione zostaną maksymalnie 2 poziomy dawek (640 i 905 mg/m2/dobę; istnieje możliwość oceny wcześniej niezbadanej dawki pośredniej, jeśli jest to wskazane) przy użyciu standardowego schematu 3+3 (jednoetapowe zwiększanie dawki). Decyzje o eskalacji, rozszerzeniu lub deeskalacji zostaną podjęte, gdy wszyscy pacjenci otrzymujący obecny poziom dawki ukończą dwa cykle (4 tygodnie) PRI-724 plus mFOLFOX6 (tj. 2 kursy PRI-724 i 2 kursy mFOLFOX6) i otrzymali co najmniej 75% planowanej dawki PRI-724 lub doświadczyli DLT.

Zarówno w fazie 1a, jak i fazie 1b, decyzja o eskalacji, rozszerzeniu lub deeskalacji kohorty może zostać podjęta przez sponsora i badacza (badaczy) w przypadku braku określonego DLT, jeśli zostanie ustalone, że poziom dawki jest niepraktyczny ze względu na częstotliwość lub charakter toksyczności, które nie spełniają kryteriów DLT. W takim przypadku, gdy określona dawka zostanie uznana za niepraktyczną, kohortę z następną niższą dawką można rozszerzyć do dalszych badań. Gdy dostępne będą dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa, można rozważyć określenie niższej dawki jako MTD lub dawki zalecanej w fazie 2.

W trakcie badania rejestracja będzie rozłożona między pierwszym a drugim pacjentem w każdej nowej kohorcie, aby umożliwić upływ jednego cyklu (2 tygodnie) przed włączeniem drugiego pacjenta do kohorty.

Następujące toksyczności uznane przez Badacza za przynajmniej prawdopodobnie związane z badaną terapią (lub badaną terapią i chemioterapią) są definiowane jako DLT:

Niehematologiczne DLT:

• Wszystkie toksyczności niehematologiczne stopnia 3-4, które stanowią wzrost o 2 stopnie w stosunku do wartości początkowej, z wyłączeniem:

  • Nieleczone lub niewłaściwie leczone nudności, wymioty i biegunka
  • łysienie
  • Zmęczenie stopnia 3, które powraca do stopnia 2 lub niższego w ciągu 7 dni
• Nieprawidłowości laboratoryjne i/lub metaboliczne stopnia 3, które pomimo leczenia nie powracają do stopnia 2 lub niższego w ciągu 72 godzin
• QTcF > 500 ms LUB zwiększenie QTc o 60 ms względem wartości początkowej

Hematologiczne DLT:

• Neutropenia 4. stopnia
• Małopłytkowość 4. stopnia
• Gorączka neutropeniczna
• ≥ Niedokrwistość 3. stopnia niereagująca na leczenie podtrzymujące, w tym transfuzję krwi i (lub) leczenie erytropoetyną
• Małopłytkowość 3. stopnia z klinicznie istotnym krwawieniem Okres obserwacji DLT, mierzony od rozpoczęcia infuzji pierwszego dnia, wynosi 2 tygodnie dla fazy akceleracji w fazie Ia i 4 tygodnie dla fazy 3 + 3 w obu fazach Ia i faza Ib części próby.

Umiarkowana toksyczność (MT) jest zdefiniowana jako jakakolwiek toksyczność stopnia ≥ 2 (z wyjątkiem łysienia), którą badacz uważa za przynajmniej prawdopodobnie związaną z badaną terapią i która nie kwalifikuje się jako DLT.

Podczas fazy Ia MTD definiuje się jako najwyższy testowany poziom dawki, w którym żaden pacjent lub tylko 1 pacjent doświadczył DLT związanego z badanym lekiem (lekami), gdy co najmniej 6 pacjentów było leczonych tą dawką i można ocenić ich toksyczność . MTD to jeden poziom dawki poniżej maksymalnej podanej dawki (MAD), która jest najniższym testowanym poziomem dawki, w którym 2 lub więcej pacjentów doświadczyło DLT związanego z badanym lekiem (lekami). W fazie Ia co najmniej 6 pacjentów będzie leczonych w MTD.

Podczas fazy Ib MTD definiuje się jako najwyższy testowany poziom dawki, przy którym żaden pacjent lub tylko 1 pacjent doświadczył DLT związanego z badanym lekiem (lekami), gdy co najmniej 6 pacjentów było leczonych tą dawką i można ocenić pod kątem toksyczności lub gdy < 33,3% pacjentów doświadczyło DLT, które można przypisać badanemu lekowi (lekom badanym), gdy 7 do 12 pacjentów było leczonych tą dawką i można ocenić toksyczność. (Pozwoliłoby to na maksymalnie 2 DLT, gdy 7 do 9 pacjentów zostało włączonych do kohorty rozszerzającej lub do 3 DLT, gdy 10 do 12 pacjentów zostało włączonych do kohorty rozszerzającej.) MTD to jeden poziom dawki poniżej MAD, która jest najniższą badaną dawką, przy której > 1 pacjent w kohorcie od 3 do 6 pacjentów lub > 33,3% pacjentów w rozszerzonej kohorcie od 7 do 12 pacjentów doświadczyło DLT można przypisać badanemu lekowi (lekom badanym). W fazie Ib co najmniej 12 pacjentów będzie leczonych w MTD.

Istnieje możliwość rozszerzenia kohorty z niższą dawką do 12 pacjentów, jeśli okaże się, że początkowo zidentyfikowana i rozszerzona kohorta MTD przekracza tolerancję.