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Studio sulla sicurezza e l'efficacia di PRI-724 in soggetti con tumori solidi avanzati

16 agosto 2017 aggiornato da: Prism Pharma Co., Ltd.

Uno studio clinico di fase Ia/Ib di PRI-724 in pazienti con tumori solidi avanzati

PRI-724 è un nuovo farmaco sperimentale in fase di studio per il trattamento di soggetti con cancro che hanno tumori solidi avanzati. Si pensa che PRI-724 funzioni bloccando la via di segnalazione Wnt di cui le cellule tumorali hanno bisogno per crescere e diffondersi (metastatizzare).

Fase Ia: le coorti di pazienti con neoplasie tumorali solide saranno trattate con dosi crescenti (per coorte) di PRI-724 al fine di identificare l'MTD di questo regime a singolo agente. Il dosaggio di PRI-724 deve iniziare con 40 mg/m2/die, infusione di CIV nell'arco di 24 ore × 7 giorni.

Fase Ib: questa fase deve iniziare dopo l'identificazione dell'MTD nella Fase 1a. Le coorti di pazienti con CRC saranno trattate con dosi crescenti (per coorte) di PRI-724 somministrate in combinazione con un regime modificato di FOLFOX6 (mFOLFOX 6, dosi e programma standardizzati) al fine di identificare l'MTD di questo regime combinato. Devono essere esaminati fino a 2 livelli di dose di PRI-724 (640 e 905 mg/m2/giorno, infusione di CIV nell'arco di 24 ore × 7 giorni), con la possibilità di valutare una dose intermedia non esaminata in precedenza, se indicata, per caratterizzare in modo più completo tollerabilità. La coorte MTD (o dose massima da studiare) sarà ampliata fino a 12 pazienti.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Obiettivi primari

  • Determinare l'MTD di PRI-724 quando somministrato come infusione endovenosa di CIV di 7 giorni a pazienti con tumori solidi (Fase Ia).
  • Determinare l'MTD di PRI-724 quando somministrato come infusione CIV di 7 giorni in combinazione con mFOLFOX6 in pazienti con carcinoma del colon-retto (Fase Ib).

Obiettivi secondari

  • Descrivere le tossicità limitanti la dose (DLT) e il profilo degli eventi avversi di PRI-724 quando somministrato come infusione CIV di 7 giorni da solo in pazienti con tumori solidi o in combinazione con mFOLFOX6 in pazienti con carcinoma del colon-retto.
  • Determinare il profilo farmacocinetico (PK) di PRI-724 e C-82 quando somministrati come infusione CIV di 7 giorni in queste popolazioni di pazienti (nella fase 1b le valutazioni PK non saranno eseguite in pazienti con coorte MTD ampliata).
  • Ottenere una valutazione preliminare dell'attività antitumorale come manifestata dalle risposte al trattamento in queste popolazioni di pazienti.

  • Misurare l'espressione dell'mRNA di survivin mediante reazione a catena della trascrittasi inversa-polimerasi (RT-PCR), pre e post-trattamento con PRI-724:

    • Nelle cellule tumorali circolanti (CTC)
    • In campioni di biopsia tumorale da pazienti con CRC (solo fase Ib) Valutare inoltre se l'espressione della sopravvivenza in CTC è coerente e riflette l'espressione nei campioni tumorali.
  • Ottenere valutazioni preliminari delle potenziali associazioni di sopravvivenza che possono essere influenzate dalle proprietà farmacodinamiche (PD) di PRI-724 e dall'esito clinico, dalla tossicità e dai parametri farmacocinetici
  • Valutare gli effetti dell'inibitore Wnt C-82 sulla neogenesi del follicolo pilifero e la quantità di espressione di collagene

Obiettivo esplorativo

• Ottenere i livelli di metalloproteinasi-7 della matrice (MMP7) nel siero tramite test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)

Disegno dello studio:

Durante la fase Ia, verrà utilizzato un disegno di titolazione accelerata, in particolare il disegno 4A (nessuna escalation della dose all'interno del paziente), che inizierà alla dose iniziale di 40 mg/m2/giorno. Ciò comporta una fase iniziale di escalation della dose accelerata (a doppia fase) seguita da una fase di escalation della dose standard del progetto 3+3 (a una fase). Nella fase accelerata iniziale, verranno trattate coorti di un nuovo paziente per livello di dose e verranno utilizzate le escalation della dose a doppia fase. La fase accelerata terminerà quando si osserva la prima istanza di DLT durante qualsiasi ciclo di trattamento o quando un secondo paziente sperimenta una tossicità moderata (MT) durante qualsiasi ciclo. La coorte al livello di dose corrente verrà ampliata e l'escalation della dose standard della fase di progettazione 3+3 (fase singola) inizierà per tutte le coorti successive.

In questo studio, la fase accelerata terminerà con il livello di dose 9 (640 mg/m2/giorno), a meno che i criteri di tossicità per terminare la fase accelerata non siano soddisfatti prima.

Durante la fase accelerata, le decisioni di aumentare, espandere o diminuire saranno prese quando tutti i pazienti al livello di dose corrente avranno completato un ciclo (2 settimane) di PRI-724 e avranno ricevuto almeno il 75% del PRI pianificato -724 dose, o hanno sperimentato un MT o DLT.

Durante la fase standard 3+3, le decisioni di intensificare, espandere o ridurre l'escalation verranno prese quando tutti i pazienti al livello di dose corrente avranno completato due cicli (4 settimane) di PRI-724 e avranno ricevuto almeno il 75% del dose pianificata di PRI-724, o hanno sperimentato DLT.

Durante la fase Ib, l'aumento della dose nei pazienti con CRC inizierà al livello 9 delle dosi valutate durante la fase Ia (640 mg/m2/giorno). Verranno valutati fino a 2 livelli di dose (640 e 905 mg/m2/giorno; possibilità di valutare una dose intermedia non esaminata in precedenza, se indicata) utilizzando un disegno standard 3+3 (aumento della dose in un'unica fase). Le decisioni di intensificare, espandere o ridurre l'escalation verranno prese quando tutti i pazienti al livello di dose corrente avranno completato due cicli (4 settimane) di PRI-724 più mFOLFOX6 (ovvero, 2 cicli di PRI-724 e 2 cicli di mFOLFOX6) e hanno ricevuto almeno il 75% della dose pianificata di PRI-724 o hanno subito una DLT.

Sia nella Fase 1a che nella Fase 1b, la decisione di intensificare, espandere o ridurre una coorte può essere presa dallo Sponsor e dallo/dagli Sperimentatore/i in assenza di una DLT definita se si determina che un livello di dose non è pratico a causa della frequenza o della natura delle tossicità che non soddisfano i criteri DLT. In tal caso, quando una particolare dose è ritenuta poco pratica, la successiva coorte di dose inferiore può essere ampliata per ulteriori indagini. Una volta che saranno disponibili ulteriori dati sulla sicurezza, si può prendere in considerazione l'identificazione della dose più bassa come MTD o dose raccomandata di Fase 2.

Durante lo studio, l'arruolamento sarà scaglionato tra il primo e il secondo paziente in ogni nuova coorte, per consentire che trascorra un ciclo (2 settimane) prima dell'arruolamento del secondo paziente nella coorte.

Le seguenti tossicità considerate dallo sperimentatore come almeno possibilmente correlate alla terapia in studio (o terapia in studio più chemioterapia) sono definite come DLT:

DLT non ematologici:

  • Tutte le tossicità non ematologiche di grado 3-4 che rappresentano un aumento di 2 gradi rispetto al basale, escluse:

    • Nausea, vomito e diarrea non trattati o trattati in modo inadeguato
    • Alopecia
    • Affaticamento di grado 3 che ritorna al grado 2 o inferiore entro 7 giorni
  • Anomalie di laboratorio e/o metaboliche di grado 3 che non ritornano al grado 2 o inferiore entro 72 ore nonostante il trattamento
  • QTcF > 500 msec OPPURE un aumento del QTc di 60 msec rispetto al basale

DLT ematologici:

  • Neutropenia di grado 4
  • Trombocitopenia di grado 4
  • Febbre neutropenica
  • ≥ Anemia di grado 3 che non risponde alle cure di supporto incluse le trasfusioni di sangue e/o la terapia con eritropoietina
  • Trombocitopenia di grado 3 con sanguinamento clinicamente significativo Il periodo di osservazione della DLT, misurato dall'inizio dell'infusione il primo giorno, è di 2 settimane per la fase accelerata nella porzione di Fase Ia e di 4 settimane per la fase 3 + 3 in entrambe le fasi Porzioni Ia e Fase Ib dello studio.

La tossicità moderata (MT) è definita come qualsiasi tossicità di grado ≥ 2 (eccetto l'alopecia) che è considerata dallo sperimentatore almeno possibilmente correlata alla terapia in studio e che non si qualifica come DLT.

Durante la fase Ia, l'MTD è definito come il livello di dose più elevato testato in cui nessun paziente o solo 1 paziente ha manifestato una DLT attribuibile al/ai farmaco/i in studio, quando almeno 6 pazienti sono stati trattati con quella dose e sono valutabili per la tossicità . L'MTD è un livello di dose al di sotto della dose massima somministrata (MAD), che è il livello di dose più basso testato in cui 2 o più pazienti hanno manifestato una DLT attribuibile al/i farmaco/i in studio. Nella fase Ia almeno 6 pazienti saranno trattati presso l'MTD.

Durante la fase Ib, l'MTD è definito come il livello di dose più elevato testato in cui nessun paziente o solo 1 paziente ha manifestato una DLT attribuibile al/ai farmaco/i in studio, quando almeno 6 pazienti sono stati trattati con quella dose e sono valutabili per tossicità, o quando < 33,3% dei pazienti ha manifestato una DLT attribuibile al/i farmaco/i in studio quando da 7 a 12 pazienti sono stati trattati con quella dose e sono valutabili per la tossicità. (Ciò consentirebbe fino a 2 DLT quando da 7 a 9 pazienti sono stati arruolati nella coorte di espansione o fino a 3 DLT quando da 10 a 12 pazienti sono stati arruolati nella coorte di espansione.) L'MTD è un livello di dose al di sotto della MAD, che è la dose più bassa testata in cui > 1 paziente in una coorte da 3 a 6 pazienti, o > 33,3% dei pazienti in una coorte ampliata da 7 a 12 pazienti, ha manifestato una DLT attribuibile al/ai farmaco/i in studio. Nella Fase Ib almeno 12 pazienti saranno trattati presso l'MTD.

Esiste il potenziale per l'espansione di una coorte a dose inferiore fino a 12 pazienti se si riscontra che la coorte MTD inizialmente identificata ed espansa supera la tollerabilità.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

23

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Arizona
      • Scottsdale, Arizona, Stati Uniti, 85259-5499
        • Mayo Clinic
    • California
      • Los Angeles, California, Stati Uniti, 90033
        • University of Southern California, Norris Comprehensive Cancer Center
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Stati Uniti, 55901
        • Mayo Clinic, Department of Oncology

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

  1. Nella parte di dose-escalation dello studio (Fase Ia), i pazienti possono avere evidenza istologica o citologica di tumore solido maligno; nella parte dello studio tumore-specifica, dose-escalation/MTD-espansione (Fase Ib), i pazienti devono avere evidenza istologica o citologica di cancro del colon-retto.
  2. I pazienti devono avere una malattia neoplastica metastatica o non resecabile, che si è ripresentata o è progredita dopo la terapia standard, non essere candidati alla terapia standard o avere un tumore maligno per il quale non esiste una terapia standard. Nella fase Ib, i pazienti devono avere un cancro del colon-retto con siti tumorali accessibili in modo sicuro per la biopsia e devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1).
  3. Nella Fase Ib, i pazienti devono aver ricevuto almeno due ma non più di tre precedenti regimi di chemioterapia, recidivi o falliti, ed essere idonei a ricevere la terapia di terza o quarta linea per la loro neoplasia.
  4. I pazienti devono accettare, come parte del consenso informato, di fornire campioni di sangue per studi di correlazione molecolare. Nelle coorti di Fase Ib, i pazienti devono acconsentire alle biopsie pre e post trattamento della loro malattia maligna.
  5. I pazienti devono avere > 18 anni di età.
  6. I pazienti devono avere un Karnofsky Performance Score del 70% - 100%.
  7. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
  8. I pazienti o i loro rappresentanti legali devono essere in grado di comprendere e fornire il consenso informato scritto.

  9. I pazienti devono avere un'adeguata riserva di midollo osseo come evidenziato da:

    • Conta dei globuli bianchi (WBC) > 3.000/µL
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.500/µL - Conta piastrinica > 100.000/µL
  10. I pazienti devono avere una funzionalità renale adeguata, come evidenziato da un valore di creatinina sierica inferiore al limite superiore della norma (< ULN) per il laboratorio di riferimento o da una clearance della creatinina (CrCl) > 60 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault).
  11. I pazienti devono avere una funzionalità epatica adeguata, come evidenziato da una bilirubina sierica < 1,5 mg/dL e livelli sierici di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 3 volte l'ULN per il laboratorio di riferimento (< 5 volte l'ULN se vi è evidenza di insufficienza epatica coinvolgimento da malattia maligna).
  12. I pazienti devono essere recuperati al Grado 1 dagli effetti (esclusa l'alopecia) di qualsiasi precedente terapia per i loro tumori maligni. Nella Fase Ib i pazienti non devono avere neuropatia sensoriale periferica > Grado 1.

  13. Le donne in età fertile (WOCBP) e i pazienti di sesso maschile con partner WOCBP devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 12 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale in modo tale che il rischio di gravidanza sia minimizzato. I WOCBP includono tutte le donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o che non sono in postmenopausa. La postmenopausa è definita come:

    • Amenorrea ≥12 mesi consecutivi senza un'altra causa o
    • Per le donne con periodi mestruali irregolari e in terapia ormonale sostitutiva (HRT), un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 35 mIU/mL.

Donne che usano contraccettivi orali, altri contraccettivi ormonali (prodotti vaginali, cerotti cutanei o prodotti impiantati o iniettabili) o prodotti meccanici come un dispositivo intrauterino o metodi di barriera (diaframma, preservativi, spermicidi) per prevenire la gravidanza o che praticano l'astinenza o dove il loro partner è sterile (ad esempio, vasectomia) dovrebbe essere considerato potenzialmente fertile.

WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 72 ore prima dell'inizio del prodotto sperimentale.

Criteri di esclusione:

I pazienti che presentano una delle seguenti condizioni saranno esclusi dallo studio:

  1. Infezione che richiede antibiotici sistemici 72 ore prima della prima dose di PRI-724.
  2. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di PRI-724.
  3. Donne in gravidanza o in allattamento.
  4. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate; i pazienti le cui metastasi al SNC sono state trattate con intervento chirurgico o radioterapia, che non sono più in terapia con corticosteroidi e che sono neurologicamente stabili possono essere arruolati nella parte iniziale di aumento della dose dello studio (Fase Ia), ma non nella parte di Fase Ib dello studio prova.
  5. Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro un periodo di 28 giorni tra l'ultima dose dell'agente sperimentale e la prima dose di PRI-724.
  6. Intervalli QTcF > 470 msec (femmine) o > 450 msec (maschi).
  7. Epatite attiva B, epatite C.
  8. Classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA); infarto del miocardio, sindrome coronarica acuta, diabete mellito con chetoacidosi o broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) che hanno richiesto il ricovero nei 6 mesi precedenti; o qualsiasi altra condizione medica intercorrente che controindica il trattamento con PRI-724 o espone il paziente a un rischio eccessivo di complicanze correlate al trattamento.
  9. Qualsiasi altra condizione, inclusa la malattia mentale o l'abuso di sostanze, ritenuta dallo Sperimentatore suscettibile di interferire con la capacità di un paziente di firmare il consenso informato, cooperare e partecipare allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati.
  10. Pazienti con una condizione attuale di osteopenia o osteoporosi tramite una scansione DEXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry); sono ammessi i pazienti con una storia di entrambi.
  11. Sono esclusi i pazienti che assumono qualsiasi dose di warfarin.
  12. Data la potenziale interazione tra C82, il metabolita del PRI-724, e gli inibitori del CYP3A4, i medici curanti devono prestare attenzione e passare i pazienti a farmaci equivalenti che non sono potenti inibitori del CYP3A4 quando possibile. I farmaci che sono substrati sensibili del CYP2C9 o del CYP3A4 con un range terapeutico ristretto devono essere usati con cautela.
  13. Nella fase 1b, i pazienti con una storia di scarsa tollerabilità di FOLFOX, manifestata dall'incapacità di tollerare le dosi terapeutiche standard (ovvero, i pazienti devono aver tollerato almeno una dose di oxaliplatino di 85 mg/m2 e una dose di 5FU di 2400 mg/m2).

Nota: i pazienti sono idonei per questo studio se, durante la precedente somministrazione di FOLFOX, sono stati sottoposti a una riduzione della dose di oxaliplatino a causa di neuropatia sensoriale (a condizione che la neuropatia si sia ora risolta a Grado 1 o inferiore) e/o a una riduzione della dose di 5FU a causa alla tossicità cumulativa.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: PRI-724
Droga: PRI-724
Aumento della dose

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dose terapeutica massima, come definita dalla dose più alta identificata in cui ≤1/3 o ≤2/6 pazienti non manifestano una tossicità dose-limitante
Lasso di tempo: Valutato al completamento di ogni coorte di arruolamento di pazienti. La durata del monitoraggio di ciascun paziente è di 28 giorni.
La dose terapeutica massima (MTD) sarà la dose più alta in cui non si osserva alcuna tossicità limitante la dose (DLT) in una coorte di arruolamento accelerato (1 paziente) e successivamente in una coorte di 3-6 pazienti seguendo un disegno di studio 3+3. La MTD può anche essere determinata dalla valutazione dei risultati PK e PD dei pazienti.
Valutato al completamento di ogni coorte di arruolamento di pazienti. La durata del monitoraggio di ciascun paziente è di 28 giorni.

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dose terapeutica massima del regime combinato, come definita dalla dose più alta identificata in cui ≤1/3 o ≤2/6 pazienti non manifestano una tossicità dose-limitante
Lasso di tempo: Valutato al completamento di ogni coorte di arruolamento di pazienti. La durata del monitoraggio di ciascun paziente è di 28 giorni
La dose terapeutica massima (MTD) del regime combinato sarà la dose più alta in cui MTD è definita come il livello di dose più alto testato in cui nessun paziente o solo 1 paziente ha manifestato una DLT in una coorte di 3-6 pazienti o meno del 33,3% di 7-12 pazienti hanno manifestato una DLT nella coorte di espansione di 12 pazienti. La MTD può anche essere determinata dalla valutazione dei risultati PK e PD dei pazienti.
Valutato al completamento di ogni coorte di arruolamento di pazienti. La durata del monitoraggio di ciascun paziente è di 28 giorni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Prism Pharma Co., Ltd.

Collaboratori

inVentiv Health Clinical

Investigatori

  • Investigatore principale: Anthony El-Khoueiry, MD, University of Southern California

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 febbraio 2011

Completamento primario (Effettivo)

1 gennaio 2015

Completamento dello studio (Effettivo)

1 giugno 2015

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

18 febbraio 2011

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

18 febbraio 2011

Primo Inserito (Stima)

24 febbraio 2011

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

17 agosto 2017

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

16 agosto 2017

Ultimo verificato

1 ottobre 2015

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • PRI-724-101

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