Sikkerheds- og effektivitetsundersøgelse af PRI-724 hos forsøgspersoner med avancerede solide tumorer

Primære mål

• Bestem MTD for PRI-724, når det administreres som en 7-dages CIV intravenøs infusion til patienter med solide tumorer (fase Ia).
• Bestem MTD for PRI-724, når det administreres som en 7-dages CIV-infusion i kombination med mFOLFOX6 hos patienter med kolorektalt karcinom (fase Ib).

Sekundære mål

• Beskriv de dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er) og bivirkningsprofilen af ​​PRI-724, når det administreres som en 7-dages CIV-infusion enten alene hos patienter med solide tumorer eller i kombination med mFOLFOX6 hos patienter med kolorektalt karcinom.
• Bestem den farmakokinetiske (PK) profil for PRI-724 og C-82, når de administreres som en 7-dages CIV-infusion i disse patientpopulationer (I fase 1b vil PK-vurderinger ikke blive udført i udvidede MTD-kohortepatienter).
• Indhent en foreløbig vurdering af antitumoraktivitet som manifesteret ved respons på behandling i disse patientpopulationer.

• Mål mRNA-ekspressionen af ​​survivin ved omvendt transkriptase-polymerase-kædereaktion (RT-PCR), før- og efterbehandling med PRI-724:

  • I cirkulerende tumorceller (CTC)
  • I tumorbiopsiprøver fra CRC-patienter (kun fase Ib) Evaluer også, om survivinekspression i CTC er konsistent og afspejler ekspression i tumorprøver.
• Indhent foreløbige vurderinger af potentielle associationer af survivin, der kan blive påvirket af de farmakodynamiske (PD) egenskaber af PRI-724 og kliniske udfald, toksicitet og PK-parametre
• Vurder virkningerne af Wnt-hæmmer C-82 på hårsækkens neogenese og mængden af ​​kollagenekspression

Udforskende mål

• Opnå matrix metalloproteinase-7 (MMP7) niveauer i serum via enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) test

Studere design:

Under fase Ia-delen vil et accelereret titreringsdesign, specifikt design 4A (ingen dosiseskalering inden for patienten) blive brugt, og vil begynde ved startdosis på 40 mg/m2/dag. Dette involverer en initial accelereret (dobbelttrins) dosiseskaleringsfase efterfulgt af en standard 3+3 design (enkelttrins) dosiseskaleringsfase. I den indledende accelererede fase vil kohorter af én ny patient blive behandlet pr. dosisniveau, og der vil blive anvendt dobbelttrins dosisoptrapninger. Den accelererede fase slutter, når det første tilfælde af DLT observeres under en behandlingscyklus, eller når en anden patient oplever en moderat toksicitet (MT) under en hvilken som helst cyklus. Kohorten på det nuværende dosisniveau vil blive udvidet, og standard 3+3-designfasen (enkelttrins) dosiseskalering vil starte for alle efterfølgende kohorter.

I denne undersøgelse vil den accelererede fase ende med dosisniveau 9 (640 mg/m2/dag), medmindre toksicitetskriterierne for at afslutte den accelererede fase er opfyldt tidligere.

I den accelererede fase vil beslutninger om at eskalere, udvide eller deeskalere blive truffet, når alle patienter på det aktuelle dosisniveau har gennemført en cyklus (2 uger) af PRI-724 og har modtaget mindst 75 % af den planlagte PRI -724 dosis, eller har oplevet en MT eller DLT.

Under standard 3+3-fasen vil beslutninger om at eskalere, udvide eller deeskalere blive truffet, når alle patienter på det aktuelle dosisniveau har gennemført to cyklusser (4 uger) af PRI-724 og har modtaget mindst 75 % af planlagt PRI-724 dosis, eller har oplevet DLT.

Under fase Ib-delen vil dosiseskalering hos patienter med CRC begynde på niveau 9 af de doser, der blev evalueret under fase Ia (640 mg/m2/dag). Op til 2 dosisniveauer vil blive evalueret (640 og 905 mg/m2/dag; mulighed for at evaluere en tidligere ikke-undersøgt mellemdosis, hvis indiceret) ved brug af et standard 3+3-design (enkelttrins dosiseskalering). Beslutninger om at eskalere, udvide eller de-eskalere vil blive truffet, når alle patienter på det aktuelle dosisniveau har gennemført to cyklusser (4 uger) af PRI-724 plus mFOLFOX6 (dvs. 2 forløb med PRI-724 og 2 forløb med mFOLFOX6) , og har modtaget mindst 75 % af den planlagte PRI-724 dosis, eller har oplevet en DLT.

I både fase 1a og fase 1b kan beslutningen om at eskalere, udvide eller deeskalere en kohorte træffes af sponsoren og investigator(erne) i mangel af en defineret DLT, hvis det fastslås, at et dosisniveau er upraktisk på grund af hyppigheden eller arten af ​​toksiciteter, der ikke opfylder DLT-kriterierne. I et sådant tilfælde, hvor en bestemt dosis anses for upraktisk, kan den næste lavere dosiskohorte udvides til yderligere undersøgelse. Når yderligere sikkerhedsdata er tilgængelige, kan det overvejes at identificere den lavere dosis som MTD eller anbefalet fase 2-dosis.

Gennem hele undersøgelsen vil indskrivningen blive forskudt mellem den første og anden patient i hver ny kohorte, så der kan gå en cyklus (2 uger), før den anden patient indskrives i kohorten.

Følgende toksiciteter, som efterforskeren vurderer at være i det mindste muligvis relateret til studieterapi (eller studieterapi plus kemoterapi) er defineret som DLT'er:

Ikke-hæmatologiske DLT'er:

• Alle grad 3-4 ikke-hæmatologiske toksiciteter, der repræsenterer en stigning på 2 grader fra baseline, eksklusive:

  • Ubehandlet eller utilstrækkeligt behandlet kvalme, opkastning og diarré
  • Alopeci
  • Grad 3 træthed, der vender tilbage til grad 2 eller lavere inden for 7 dage
• Grad 3 laboratorie- og/eller metaboliske abnormiteter, der ikke vender tilbage til grad 2 eller lavere inden for 72 timer trods behandling
• QTcF > 500 msec ELLER en stigning i QTc med 60 msec fra baseline

Hæmatologiske DLT'er:

• Grad 4 neutropeni
• Grad 4 trombocytopeni
• Neutropen feber
• ≥ Grad 3 anæmi reagerer ikke på understøttende behandling, herunder blodtransfusion og/eller erythropoietinbehandling
• Grad 3 trombocytopeni med klinisk signifikant blødning. DLT-observationsperioden, målt fra starten af ​​infusionen den første dag, er 2 uger for den accelererede fase i fase Ia-delen og 4 uger for 3+3-fasen i begge fase. Ia og fase Ib dele af forsøget.

Moderat toksicitet (MT) er defineret som enhver ≥ grad 2 toksicitet (undtagen alopeci), der af investigator anses for i det mindste muligvis at være relateret til undersøgelsesterapien, og som ikke kvalificerer som en DLT.

Under fase Ia-delen er MTD defineret som det højeste dosisniveau, der er testet, hvor ingen patient eller kun 1 patient oplevede en DLT, der kan tilskrives undersøgelseslægemidlet/-stofferne, når mindst 6 patienter blev behandlet med denne dosis og kan vurderes for toksicitet . MTD'en er et dosisniveau under den maksimalt administrerede dosis (MAD), som er det laveste testede dosisniveau, hvor 2 eller flere patienter oplevede en DLT, der kan tilskrives undersøgelseslægemidlet. I fase Ia vil mindst 6 patienter blive behandlet på MTD.

Under fase Ib-delen er MTD defineret som det højeste testede dosisniveau, hvor ingen patient eller kun 1 patient oplevede en DLT, der kan tilskrives undersøgelseslægemidlet/-stofferne, når mindst 6 patienter blev behandlet med den dosis og kan evalueres for toksicitet, eller når < 33,3 % af patienterne oplevede en DLT, der kan tilskrives undersøgelseslægemidlet/-stofferne, når 7 til 12 patienter blev behandlet med den dosis og kan vurderes for toksicitet. (Dette vil give mulighed for op til 2 DLT'er, når 7 til 9 patienter er blevet indskrevet i ekspansionskohorten eller op til 3 DLT'er, når 10 til 12 patienter er blevet indskrevet i ekspansionskohorten.) MTD er et dosisniveau under MAD, som er den laveste testede dosis, hvor > 1 patient i en 3- til 6-patient-kohorte eller > 33,3 % af patienterne i en udvidet 7- til 12-patient-kohorte oplevede en DLT kan henføres til undersøgelseslægemidlet. I fase Ib vil mindst 12 patienter blive behandlet på MTD.

Der er potentiale for udvidelse af en lavere dosis kohorte op til 12 patienter, hvis den oprindeligt identificerede og udvidede MTD kohorte viser sig at overstige tolerabilitet.