진행성 고형암 환자에서 PRI-724의 안전성 및 효능 연구

주요 목표

• 고형 종양 환자에게 7일 CIV 정맥 주입으로 투여할 때 PRI-724의 MTD를 결정합니다(Ia상).
• 대장암 환자에게 mFOLFOX6와 함께 7일 CIV 주입으로 투여할 때 PRI-724의 MTD를 결정합니다(Ib상).

보조 목표

• PRI-724를 고형암 환자에게 단독으로 또는 대장암 환자에게 mFOLFOX6와 함께 7일 CIV 주입으로 투여했을 때의 용량 제한 독성(DLT) 및 부작용 프로필을 설명하십시오.
• PRI-724 및 C-82가 이러한 환자 집단에서 7일 CIV 주입으로 투여되었을 때의 약동학(PK) 프로파일을 결정합니다(1b상에서 PK 평가는 확장된 MTD 코호트 환자에서 수행되지 않음).
• 이러한 환자 집단에서 치료에 대한 반응으로 나타나는 항종양 활성에 대한 예비 평가를 얻습니다.

• 역전사효소-중합효소 연쇄 반응(RT-PCR), PRI-724로 전처리 및 후처리를 통해 서바이빈의 mRNA 발현을 측정합니다.

  • 순환종양세포(CTC)에서
  • CRC 환자의 종양 생검 표본에서(단계 Ib만) 또한 CTC에서 서바이빈 발현이 일관되고 종양 표본에서의 발현을 반영하는지 평가합니다.
• PRI-724의 약력학(PD) 특성과 임상 결과, 독성 및 PK 매개변수에 의해 영향을 받을 수 있는 서바이빈의 잠재적 연관성에 대한 예비 평가를 얻습니다.
• 모낭 신생 및 콜라겐 발현량에 대한 Wnt 억제제 C-82의 효과 평가

탐색 목표

• ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay) 테스트를 통해 혈청 내 MMP7(matrix metalloproteinase-7) 수치 확인

연구 설계:

Phase Ia 부분 동안 가속 적정 설계, 특히 설계 4A(환자 내 투여량 증량 없음)가 사용되며 시작 투여량 40mg/m2/일에서 시작됩니다. 여기에는 초기 가속(2단계) 용량 증량 단계에 이어 표준 3+3 설계(단일 단계) 용량 증량 단계가 포함됩니다. 초기 가속 단계에서는 새로운 환자 1명의 코호트가 용량 수준별로 치료되고 2단계 용량 증가가 사용됩니다. 가속 단계는 DLT의 첫 번째 인스턴스가 치료 주기 동안 관찰되거나 두 번째 환자가 주기 동안 중등도 독성(MT)을 경험할 때 종료됩니다. 현재 용량 수준의 코호트가 확장되고 모든 후속 코호트에 대해 표준 3+3 설계 단계(단일 단계) 용량 증량이 시작됩니다.

이 연구에서 가속 단계를 종료하기 위한 독성 기준이 더 일찍 충족되지 않는 한 가속 단계는 용량 수준 9(640mg/m2/일)로 종료됩니다.

가속 단계에서 단계적 확대, 확장 또는 단계적 축소 결정은 현재 용량 수준의 모든 환자가 PRI-724의 1주기(2주)를 완료하고 계획된 PRI의 최소 75%를 받았을 때 내려집니다. -724 용량, 또는 MT 또는 DLT를 경험했습니다.

표준 3+3 단계 동안 단계적 확대, 확장 또는 단계적 축소에 대한 결정은 현재 용량 수준의 모든 환자가 PRI-724의 2주기(4주)를 완료하고 최소 75%의 용량을 투여받았을 때 내려집니다. PRI-724 용량을 계획했거나 DLT를 경험한 적이 있습니다.

Ib 단계 동안 CRC 환자의 용량 증량은 Ia 단계 동안 평가된 용량의 레벨 9(640 mg/m2/일)에서 시작됩니다. 표준 3+3 설계(단일 단계 용량 증량)를 사용하여 최대 2개의 용량 수준(640 및 905mg/m2/일; 표시된 경우 이전에 검사되지 않은 중간 용량을 평가할 수 있음)을 평가합니다. 확대, 확장 또는 축소에 대한 결정은 현재 용량 수준의 모든 환자가 PRI-724 + mFOLFOX6의 2주기(4주)(즉, PRI-724의 2개 과정 및 mFOLFOX6의 2개 과정)를 완료했을 때 내려질 것입니다. , 계획된 PRI-724 복용량의 최소 75%를 받았거나 DLT를 경험했습니다.

1a상 및 1b상 모두에서, 용량 수준이 비실용적이라고 판단되는 경우 정의된 DLT가 없는 경우 후원자와 조사자(들)는 코호트를 단계적 확대, 확장 또는 단계적 축소하기로 결정할 수 있습니다. DLT 기준을 충족하지 않는 독성의 빈도 또는 특성으로 인해. 특정 용량이 비실용적이라고 판단되는 경우 추가 조사를 위해 다음으로 낮은 용량 코호트를 확장할 수 있습니다. 추가적인 안전성 데이터가 확보되면 더 낮은 용량을 MTD 또는 권장되는 2상 용량으로 식별하는 것을 고려할 수 있습니다.

연구 전반에 걸쳐 두 번째 환자를 코호트에 등록하기 전에 한 주기(2주)가 경과할 수 있도록 각 새로운 코호트의 첫 번째 환자와 두 번째 환자 사이에 등록이 시차를 두고 진행됩니다.

연구 요법(또는 연구 요법 + 화학 요법)과 적어도 관련 가능성이 있는 것으로 조사자가 고려한 다음 독성은 DLT로 정의됩니다.

비혈액학적 DLT:

• 다음을 제외하고 기준선에서 2등급 증가를 나타내는 모든 3-4등급 비혈액학적 독성:

  • 메스꺼움, 구토, 설사를 치료하지 않거나 부적절하게 치료함
  • 탈모증
  • 7일 이내에 2등급 이하로 회복되는 3등급 피로
• 치료에도 불구하고 72시간 이내에 2등급 이하로 돌아가지 않는 3등급 실험실 및/또는 대사 이상
• QTcF > 500msec 또는 QTc가 기준선에서 60msec 증가

혈액학적 DLT:

• 4등급 호중구감소증
• 4등급 혈소판 감소증
• 호중구 감소열
• ≥ 수혈 및/또는 에리스로포이에틴 요법을 포함한 지지 요법에 반응하지 않는 3등급 빈혈
• 임상적으로 유의한 출혈이 있는 3등급 혈소판감소증 첫 번째 날 주입 시작부터 측정한 DLT 관찰 기간은 Phase Ia 부분에서 가속기에 대해 2주, 두 Phase 모두에서 3+3기에 대해 4주입니다. 시험의 Ia 및 Phase Ib 부분.

중등도 독성(MT)은 조사자가 연구 요법과 적어도 관련 가능성이 있다고 간주하고 DLT 자격이 없는 모든 ≥ 등급 2 독성(탈모 제외)으로 정의됩니다.

Ia상 부분 동안, MTD는 연구 약물(들)에 기인한 DLT를 경험한 환자가 없거나 1명만이 DLT를 경험한 테스트된 최고 용량 수준으로 정의되며, 최소 6명의 환자가 해당 용량으로 치료받았고 독성에 대해 평가할 수 있습니다. . MTD는 2명 이상의 환자가 연구 약물(들)에 기인한 DLT를 경험한 시험된 최저 용량 수준인 최대 투여 용량(MAD)보다 한 용량 수준 낮습니다. 1a상에서 최소 6명의 환자가 MTD에서 치료를 받게 됩니다.

Ib상 부분 동안, MTD는 연구 약물(들)에 기인한 DLT를 경험한 환자가 없거나 1명만이 DLT를 경험한 시험된 최고 용량 수준으로 정의되며, 이때 최소 6명의 환자가 해당 용량으로 치료를 받았고 다음에 대해 평가할 수 있습니다. 독성, 또는 < 33.3%의 환자가 연구 약물(들)에 기인한 DLT를 경험했을 때 7~12명의 환자가 해당 용량으로 치료받았고 독성에 대해 평가할 수 있는 경우. (이는 확장 코호트에 7~9명의 환자가 등록된 경우 최대 2개의 DLT를 허용하고, 10~12명의 환자가 확장 코호트에 등록된 경우 최대 3개의 DLT를 허용합니다.) MTD는 3-6명의 환자 코호트에서 >1명의 환자 또는 확장된 7-12명의 환자 코호트에서 환자의 >33.3%가 DLT를 경험한 시험된 최저 용량인 MAD보다 한 용량 수준입니다. 연구 약물(들)에 기인합니다. Ib상에서 최소 12명의 환자가 MTD에서 치료를 받게 됩니다.

초기에 식별되고 확장된 MTD 코호트가 내약성을 초과하는 것으로 밝혀지면 최대 12명의 환자까지 저용량 코호트를 확장할 가능성이 있습니다.