A PRI-724 biztonságossági és hatékonysági vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos alanyokon

Elsődleges célok

• Határozza meg a PRI-724 MTD értékét, amikor 7 napos CIV intravénás infúzióban adják be szolid daganatos betegeknek (Ia fázis).
• Határozza meg a PRI-724 MTD értékét, amikor 7 napos CIV infúzióban adják be mFOLFOX6-tal kombinálva vastagbélrákos betegeknél (Ib fázis).

Másodlagos célok

• Ismertesse a PRI-724 dóziskorlátozó toxicitását (DLT) és nemkívánatos eseményprofilját, ha 7 napos CIV infúzióban adják be önmagában szolid daganatos betegeknek, vagy mFOLFOX6-tal kombinálva kolorektális karcinómában szenvedő betegeknél.
• Határozza meg a PRI-724 és C-82 farmakokinetikai (PK) profilját, amikor 7 napos CIV-infúzióban adják be ezekben a betegpopulációkban (az 1b fázisban a farmakokinetikai értékelést nem végzik el kiterjesztett MTD kohorsz betegeknél).
• Szerezze meg a tumorellenes aktivitás előzetes értékelését, amint ez a kezelésre adott válaszokban nyilvánul meg ezekben a betegpopulációkban.

• Mérje meg a survivin mRNS expresszióját reverz transzkriptáz-polimeráz láncreakcióval (RT-PCR), elő- és utókezeléssel PRI-724-gyel:

  • Keringő daganatsejtekben (CTC)
  • CRC-betegek tumorbiopsziás mintáiban (csak az Ib fázisban) Azt is értékelje, hogy a survivin expressziója a CTC-ben konzisztens-e és tükrözi-e a tumorminták expresszióját.
• Készítsen előzetes értékelést a survivin lehetséges összefüggéseiről, amelyeket a PRI-724 farmakodinámiás (PD) tulajdonságai, valamint a klinikai kimenetel, a toxicitás és a farmakokinetikai paraméterek befolyásolhatnak
• Értékelje a Wnt inhibitor C-82 hatását a szőrtüsző neogenezisére és a kollagén expresszió mértékére

Feltáró cél

• Mérje meg a szérum mátrix metalloproteináz-7 (MMP7) szintjét enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal (ELISA)

Dizájnt tanulni:

Az Ia fázis során egy gyorsított titrálási tervet, pontosabban a 4A-t (nincs betegen belüli dózisemelés) alkalmazzák, és a 40 mg/m2/nap kezdődózissal kezdődik. Ez magában foglalja a kezdeti gyorsított (kétlépéses) dózisemelési fázist, amelyet egy standard 3+3-as (egylépéses) dózisemelési fázis követ. A kezdeti felgyorsított fázisban dózisszintenként egy új betegből álló csoportokat kezelnek, és kétlépcsős dózisemelést alkalmaznak. A felgyorsult fázis akkor ér véget, amikor a DLT első előfordulását észlelik bármely kezelési ciklus során, vagy amikor egy második beteg mérsékelt toxicitást (MT) tapasztal bármely ciklus során. A jelenlegi dózisszintű kohorsz kibővül, és a standard 3+3 tervezési fázis (egylépcsős) dóziseszkaláció indul minden további kohorsz esetében.

Ebben a vizsgálatban a felgyorsított fázis a 9-es dózisszinttel (640 mg/m2/nap) ér véget, kivéve, ha korábban teljesülnek a gyorsított fázis befejezéséhez szükséges toxicitási kritériumok.

A felgyorsított szakaszban az eszkaláció növelésére, bővítésére vagy deeszkalációjának csökkentésére vonatkozó döntések akkor születnek meg, ha a jelenlegi dózisszinten az összes beteg befejezte a PRI-724 egy ciklusát (2 hetes), és megkapta a tervezett PRI legalább 75%-át. -724 adagot, vagy MT-t vagy DLT-t tapasztalt.

A standard 3+3 fázis során az eszkaláció növelésére, kiterjesztésére vagy deeszkalálására vonatkozó döntéseket akkor hozzák meg, ha az aktuális dózisszint mellett minden beteg befejezte a PRI-724 két ciklusát (4 hetes), és megkapta a dózis legalább 75%-át. tervezett PRI-724 dózist, vagy tapasztalt DLT-t.

Az Ib fázis során a CRC-ben szenvedő betegeknél a dózisemelés az Ia fázisban értékelt dózisok 9. szintjén kezdődik (640 mg/m2/nap). Legfeljebb 2 dózisszint kerül értékelésre (640 és 905 mg/m2/nap; lehetőség egy korábban nem vizsgált közbenső dózis értékelésére, ha szükséges) standard 3+3 elrendezéssel (egylépéses dózisemelés). Az eszkaláció növelésére, kiterjesztésére vagy csökkentésére vonatkozó döntések meghozatalára akkor kerül sor, ha a jelenlegi dózisszint mellett az összes beteg teljesített két PRI-724 plusz mFOLFOX6 ciklust (4 hetes) (azaz 2 PRI-724 és 2 mFOLFOX6 kúrát). , és megkapták a tervezett PRI-724 dózis legalább 75%-át, vagy DLT-t tapasztaltak.

Mind az 1a, mind az 1b fázisban a szponzor és a vizsgáló(k) dönthetnek a kohorsz fokozásáról, bővítéséről vagy deeszkalációjáról meghatározott DLT hiányában, ha megállapítást nyer, hogy a dózisszint nem praktikus. a DLT-kritériumoknak nem megfelelő toxicitások gyakorisága vagy természete miatt. Abban az esetben, ha egy adott dózist nem tartanak praktikusnak, a következő, alacsonyabb dózisú csoport kibővíthető további vizsgálat céljából. Amint további biztonságossági adatok állnak rendelkezésre, megfontolandó az alacsonyabb dózis MTD vagy javasolt 2. fázisú dózisként való meghatározása.

A vizsgálat során minden új kohorsz első és második páciense között a beiratkozás szakaszosan történik, hogy egy ciklus (2 hét) teljen el a második beteg kohorszba történő felvétele előtt.

A következő toxicitásokat, amelyekről a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy legalábbis valószínűleg összefüggenek a vizsgálati terápiával (vagy a vizsgálati terápiával és a kemoterápiával) DLT-ként határozzák meg:

Nem hematológiai DLT-k:

• Minden 3-4. fokozatú nem hematológiai toxicitás, amely 2 fokozatú növekedést jelent az alapvonalhoz képest, kivéve:

  • Kezeletlen vagy nem megfelelően kezelt hányinger, hányás és hasmenés
  • Alopecia
  • 3. fokozatú fáradtság, amely 7 napon belül visszatér a 2. fokozatú vagy alacsonyabb fokozatba
• 3. fokú laboratóriumi és/vagy anyagcsere-rendellenességek, amelyek a kezelés ellenére 72 órán belül nem térnek vissza 2. vagy alacsonyabb fokozatra
• QTcF > 500 msec VAGY a QTc 60 msec-os növekedése a kiindulási értékhez képest

Hematológiai DLT-k:

• 4. fokozatú neutropenia
• 4. fokozatú thrombocytopenia
• Neutropéniás láz
• ≥ 3. fokozatú vérszegénység, amely nem reagál a támogató kezelésre, beleértve a vérátömlesztést és/vagy az eritropoetin-terápiát
• 3. fokozatú thrombocytopenia klinikailag jelentős vérzéssel A DLT megfigyelési periódus az infúzió első napjának kezdetétől mérve 2 hét az akcelerált fázisban az Ia fázisban, és 4 hét a 3 + 3 fázisban mindkét fázisban. A próba Ia és Ib fázisa.

Mérsékelt toxicitás (MT) minden olyan ≥ 2. fokozatú toxicitás (az alopecia kivételével), amely a vizsgáló szerint legalábbis valószínűleg összefügg a vizsgálati terápiával, és amely nem minősül DLT-nek.

Az Ia fázis alatt az MTD az a legmagasabb vizsgált dózisszint, amelyben egyetlen betegnél sem, vagy csak 1 betegnél jelentkezett a vizsgált gyógyszer(ek)nek tulajdonítható DLT, amikor legalább 6 beteget kezeltek ezzel a dózissal, és ezek toxicitása értékelhető. . Az MTD egy dózisszinttel a maximálisan beadott dózis (MAD) alatt van, amely az a legalacsonyabb vizsgált dózisszint, amelynél 2 vagy több betegnél a vizsgált gyógyszer(ek)nek tulajdonítható DLT. Az Ia fázisban legalább 6 beteget kezelnek az MTD-n.

Az Ib fázis során az MTD az a legmagasabb tesztelt dózisszint, amelyben egyetlen betegnél sem, vagy csak 1 betegnél tapasztalt DLT-t a vizsgálati gyógyszer(ek)nek tulajdonítható, amikor legalább 6 beteget kezeltek ezzel a dózissal, és ez értékelhető toxicitás, vagy ha a betegek < 33,3%-a tapasztalt DLT-t a vizsgálati gyógyszer(ek)nek tulajdoníthatóan, amikor 7-12 beteget kezeltek ezzel a dózissal, és a toxicitás szempontjából értékelhető. (Ez legfeljebb 2 DLT-t tesz lehetővé, ha 7-9 beteget vettek fel a bővítési kohorszba, vagy legfeljebb 3 DLT-t, ha 10-12 beteget vettek fel a bővítési kohorszba.) Az MTD egy dózisszinttel a MAD alatt van, amely a legalacsonyabb vizsgált dózis, amelyben egy 3-6 betegből álló kohorszban > 1 betegnél, vagy egy kibővített 7-12 betegből álló kohorszban a betegek > 33,3%-a tapasztalt DLT-t. a vizsgált gyógyszer(ek)nek tulajdonítható. Az Ib fázisban legalább 12 beteget kezelnek az MTD-n.

Lehetőség van az alacsonyabb dózisú kohorsz 12 betegre történő kiterjesztésére, ha az eredetileg azonosított és kibővített MTD kohorszról kiderül, hogy meghaladja a tolerálhatóságot.