Säkerhets- och effektivitetsstudie av PRI-724 i försökspersoner med avancerade solida tumörer

Primära mål

• Bestäm MTD för PRI-724 när det administreras som en 7-dagars CIV intravenös infusion till patienter med solida tumörer (Fas Ia).
• Bestäm MTD för PRI-724 när det administreras som en 7-dagars CIV-infusion i kombination med mFOLFOX6 hos patienter med kolorektalt karcinom (Fas Ib).

Sekundära mål

• Beskriv de dosbegränsande toxiciteterna (DLT) och biverkningsprofilen för PRI-724 när det administreras som en 7-dagars CIV-infusion antingen ensam hos patienter med solida tumörer eller i kombination med mFOLFOX6 hos patienter med kolorektalt karcinom.
• Bestäm den farmakokinetiska (PK) profilen för PRI-724 och C-82 när de administreras som en 7-dagars CIV-infusion i dessa patientpopulationer (I fas 1b kommer PK-bedömningar inte att utföras på patienter med expanderad MTD-kohort).
• Skaffa en preliminär bedömning av antitumöraktivitet som manifesteras av behandlingssvar i dessa patientpopulationer.

• Mät mRNA-uttrycket av survivin genom omvänd transkriptas-polymeraskedjereaktion (RT-PCR), för- och efterbehandling med PRI-724:

  • I cirkulerande tumörceller (CTC)
  • I tumörbiopsiprover från CRC-patienter (endast fas Ib) Utvärdera också om survivinexpression i CTC är konsekvent och reflekterar uttryck i tumörprover.
• Skaffa preliminära bedömningar av potentiella associationer av survivin som kan påverkas av de farmakodynamiska (PD) egenskaperna hos PRI-724 och kliniska utfall, toxicitet och farmakokinetiska parametrar
• Bedöm effekterna av Wnt-hämmare C-82 på hårsäckens neogenes och mängden kollagenuttryck

Undersökande mål

• Erhåll matrismetalloproteinas-7 (MMP7) nivåer i serum via enzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA)-testning

Studera design:

Under Fas Ia-delen kommer en accelererad titreringsdesign, närmare bestämt design 4A (ingen dosökning inom patienten) att användas, och kommer att börja med startdosen 40 mg/m2/dag. Detta involverar en initial accelererad (dubbelstegs) dosökningsfas följt av en standard 3+3-design (enstegs) dosupptrappningsfas. I den initiala accelererade fasen kommer kohorter av en ny patient att behandlas per dosnivå och dosökningar i två steg kommer att användas. Den accelererade fasen avslutas när den första instansen av DLT observeras under någon behandlingscykel, eller när en andra patient upplever en måttlig toxicitet (MT) under någon cykel. Kohorten på nuvarande dosnivå kommer att utökas och standard 3+3 designfas (enstegs) dosökning kommer att starta för alla efterföljande kohorter.

I denna studie kommer den accelererade fasen att avslutas med Dos Level 9 (640 mg/m2/dag), om inte toxicitetskriterierna för att avsluta den accelererade fasen uppfylls tidigare.

Under den accelererade fasen kommer beslut att eskalera, expandera eller deeskalera att fattas när alla patienter på den aktuella dosnivån har genomfört en cykel (2 veckor) av PRI-724 och har fått minst 75 % av den planerade PRI -724 dos, eller har upplevt en MT eller DLT.

Under standard 3+3-fasen kommer beslut att eskalera, expandera eller deeskalera att fattas när alla patienter på den aktuella dosnivån har genomfört två cykler (4 veckor) av PRI-724 och har fått minst 75 % av planerad dos PRI-724, eller har upplevt DLT.

Under fas Ib-delen börjar dosökningen hos patienter med CRC på nivå 9 av doserna som utvärderades under fas Ia (640 mg/m2/dag). Upp till 2 dosnivåer kommer att utvärderas (640 och 905 mg/m2/dag; möjlighet att utvärdera en tidigare outredd mellandos, om indicerat) med en standard 3+3-design (enstegs dosökning). Beslut om att eskalera, expandera eller nedtrappa kommer att fattas när alla patienter på den aktuella dosnivån har genomfört två cykler (4 veckor) av PRI-724 plus mFOLFOX6 (dvs. 2 kurer med PRI-724 och 2 kurer med mFOLFOX6) , och har fått minst 75 % av den planerade dosen PRI-724, eller har upplevt en DLT.

I både fas 1a och fas 1b kan beslutet att eskalera, expandera eller deeskalera en kohort fattas av sponsorn och utredaren(erna) i avsaknad av en definierad DLT om det fastställs att en dosnivå är opraktisk på grund av frekvensen eller arten av toxiciteter som inte uppfyller DLT-kriterierna. I ett sådant fall när en viss dos bedöms vara opraktisk, kan nästa lägre doskohort utökas för vidare utredning. När ytterligare säkerhetsdata finns tillgängliga kan man överväga att identifiera den lägre dosen som MTD eller rekommenderad fas 2-dos.

Under hela studien kommer inskrivningen att förskjutas mellan den första och andra patienten i varje ny kohort, för att tillåta en cykel (2 veckor) att förflyta innan den andra patienten registreras i kohorten.

Följande toxiciteter som utredaren anser vara åtminstone möjligen relaterade till studieterapi (eller studieterapi plus kemoterapi) definieras som DLT:

Icke-hematologiska DLT:

• Alla icke-hematologiska toxiciteter av grad 3-4 som representerar en ökning med 2 grader från baslinjen, exklusive:

  • Obehandlad eller otillräckligt behandlad illamående, kräkningar och diarré
  • Alopeci
  • Grad 3 trötthet som återgår till grad 2 eller lägre inom 7 dagar
• Grad 3 laboratorie- och/eller metabola abnormiteter som inte återgår till grad 2 eller lägre inom 72 timmar trots behandling
• QTcF > 500 ms ELLER en ökning av QTc med 60 ms från baslinjen

Hematologiska DLT:

• Grad 4 neutropeni
• Grad 4 trombocytopeni
• Neutropen feber
• ≥ Grad 3 anemi svarar inte på stödjande vård inklusive blodtransfusion och/eller erytropoietinbehandling
• Grad 3 trombocytopeni med kliniskt signifikant blödning. DLT-observationsperioden, mätt från början av infusionen den första dagen, är 2 veckor för den accelererade fasen i fas Ia-delen och 4 veckor för 3 + 3-fasen i båda fasen Ia och Fas Ib delar av försöket.

Måttlig toxicitet (MT) definieras som all ≥ grad 2 toxicitet (förutom alopeci) som av utredaren anses vara åtminstone möjligen relaterad till studieterapin och som inte kvalificerar sig som en DLT.

Under Fas Ia-delen definieras MTD som den högsta testade dosnivån där ingen patient eller endast 1 patient upplevde en DLT som kan tillskrivas studieläkemedlet/läkemedlen, när minst 6 patienter behandlades med den dosen och kan utvärderas med avseende på toxicitet . MTD är en dosnivå under den maximalt administrerade dosen (MAD), vilket är den lägsta dosnivå som testats där 2 eller fler patienter upplevde en DLT som kan tillskrivas studieläkemedlet/läkemedlen. I fas Ia kommer minst 6 patienter att behandlas vid MTD.

Under fas Ib-delen definieras MTD som den högsta testade dosnivån där ingen patient eller endast 1 patient upplevde en DLT som kan tillskrivas studieläkemedlet/läkemedlen, när minst 6 patienter behandlades med den dosen och kan utvärderas för toxicitet, eller när < 33,3 % av patienterna upplevde en DLT som kan tillskrivas studieläkemedlet/läkemedlen när 7 till 12 patienter behandlades med den dosen och kan utvärderas med avseende på toxicitet. (Detta skulle tillåta upp till 2 DLT när 7 till 9 patienter har registrerats i expansionskohorten eller upp till 3 DLT när 10 till 12 patienter har registrerats i expansionskohorten.) MTD är en dosnivå under MAD vilket är den lägsta testade dosen där > 1 patient i en 3- till 6-patientskohort, eller > 33,3 % av patienterna i en utökad 7- till 12-patientskohort, upplevde en DLT hänförliga till studieläkemedlet/läkemedlen. I fas Ib kommer minst 12 patienter att behandlas vid MTD.

Det finns potential för expansion av en kohort med lägre dos upp till 12 patienter om den initialt identifierade och utökade MTD-kohorten visar sig överskrida tolerabiliteten.