Sikkerhets- og effektstudie av PRI-724 hos personer med avanserte solide svulster

Primære mål

• Bestem MTD for PRI-724 når det administreres som en 7-dagers CIV intravenøs infusjon til pasienter med solide svulster (fase Ia).
• Bestem MTD for PRI-724 når det administreres som en 7-dagers CIV-infusjon i kombinasjon med mFOLFOX6 hos pasienter med kolorektalt karsinom (fase Ib).

Sekundære mål

• Beskriv den dosebegrensende toksisiteten (DLT) og bivirkningsprofilen til PRI-724 når det administreres som en 7-dagers CIV-infusjon enten alene hos pasienter med solide svulster, eller i kombinasjon med mFOLFOX6 hos pasienter med kolorektalt karsinom.
• Bestem den farmakokinetiske (PK) profilen til PRI-724 og C-82 når de administreres som en 7-dagers CIV-infusjon i disse pasientpopulasjonene (I fase 1b vil ikke PK-vurderinger bli utført hos pasienter med utvidet MTD-kohort).
• Få en foreløpig vurdering av antitumoraktivitet som manifestert ved respons på behandling i disse pasientpopulasjonene.

• Mål mRNA-ekspresjonen av survivin ved omvendt transkriptase-polymerasekjedereaksjon (RT-PCR), før- og etterbehandling med PRI-724:

  • I sirkulerende tumorceller (CTC)
  • I tumorbiopsiprøver fra CRC-pasienter (kun fase Ib) Evaluer også om survivinekspresjon i CTC er konsistent og reflekterer ekspresjon i tumorprøver.
• Få foreløpige vurderinger av potensielle assosiasjoner til survivin som kan påvirkes av de farmakodynamiske (PD) egenskapene til PRI-724 og kliniske utfall, toksisitet og farmakokinetiske parametere
• Vurder effekten av Wnt-hemmer C-82 på hårsekkens neogenese og mengden kollagenekspresjon

Utforskende mål

• Oppnå matrise metalloproteinase-7 (MMP7) nivåer i serum via enzym-koblet immunosorbent assay (ELISA) testing

Studere design:

Under fase Ia-delen vil et akselerert titreringsdesign, nærmere bestemt design 4A (ingen doseeskalering innen pasient) bli brukt, og vil begynne ved startdosen på 40 mg/m2/dag. Dette innebærer en innledende akselerert (dobbelt-trinns) doseeskaleringsfase etterfulgt av en standard 3+3 design (entrinns) doseeskaleringsfase. I den innledende akselererte fasen vil kohorter av en ny pasient bli behandlet per dosenivå, og dobbelttrinns doseeskaleringer vil bli brukt. Den akselererte fasen vil avsluttes når den første forekomsten av DLT observeres under en behandlingssyklus, eller når en annen pasient opplever en moderat toksisitet (MT) under en hvilken som helst syklus. Kohorten på dagens dosenivå utvides og standard 3+3 designfase (entrinns) doseeskalering vil starte for alle påfølgende kohorter.

I denne studien vil den akselererte fasen avsluttes med dosenivå 9 (640 mg/m2/dag), med mindre toksisitetskriteriene for å avslutte den akselererte fasen er oppfylt tidligere.

I løpet av den akselererte fasen vil beslutninger om å eskalere, utvide eller deeskalere tas når alle pasienter på gjeldende dosenivå har fullført en syklus (2 uker) av PRI-724, og har mottatt minst 75 % av den planlagte PRI -724 dose, eller har opplevd en MT eller DLT.

I løpet av standard 3+3-fasen vil beslutninger om å eskalere, utvide eller deeskalere bli tatt når alle pasienter på gjeldende dosenivå har fullført to sykluser (4 uker) med PRI-724 og har mottatt minst 75 % av planlagt PRI-724 dose, eller har opplevd DLT.

Under fase Ib-delen vil doseøkning hos pasienter med CRC begynne på nivå 9 av dosene som ble evaluert under fase Ia (640 mg/m2/dag). Opptil 2 dosenivåer vil bli evaluert (640 og 905 mg/m2/dag; potensial for å evaluere en tidligere uundersøkt mellomdose, hvis indisert) ved bruk av en standard 3+3-design (entrinns doseeskalering). Beslutninger om å eskalere, utvide eller deeskalere vil bli tatt når alle pasienter på gjeldende dosenivå har fullført to sykluser (4 uker) med PRI-724 pluss mFOLFOX6 (dvs. 2 kurer med PRI-724 og 2 kurer med mFOLFOX6) , og har mottatt minst 75 % av den planlagte PRI-724-dosen, eller har opplevd en DLT.

I både fase 1a og fase 1b kan beslutningen om å eskalere, utvide eller deeskalere en kohort tas av sponsoren og etterforskeren(e) i fravær av en definert DLT hvis det fastslås at et dosenivå er upraktisk på grunn av hyppigheten eller arten av toksisiteter som ikke oppfyller DLT-kriteriene. I et slikt tilfelle når en bestemt dose anses som upraktisk, kan den neste lavere dose-kohorten utvides for videre undersøkelse. Når ytterligere sikkerhetsdata er tilgjengelig, kan det vurderes å identifisere den lavere dosen som MTD eller anbefalt fase 2-dose.

Gjennom hele studien vil registreringen bli forskjøvet mellom den første og andre pasienten i hver nye kohort, for å tillate at en syklus (2 uker) går før den andre pasienten registreres i kohorten.

Følgende toksisiteter vurdert av etterforskeren til å være minst mulig relatert til studieterapi (eller studieterapi pluss kjemoterapi) er definert som DLT:

Ikke-hematologiske DLTer:

• Alle grad 3-4 ikke-hematologiske toksisiteter som representerer en økning på 2 grader fra baseline, unntatt:

  • Ubehandlet eller utilstrekkelig behandlet kvalme, oppkast og diaré
  • Alopecia
  • Grad 3 tretthet som går tilbake til grad 2 eller lavere innen 7 dager
• Grad 3 laboratorie- og/eller metabolske abnormiteter som ikke går tilbake til grad 2 eller lavere innen 72 timer til tross for behandling
• QTcF > 500 msek ELLER en økning i QTc med 60 msek fra baseline

Hematologiske DLTer:

• Grad 4 nøytropeni
• Grad 4 trombocytopeni
• Nøytropen feber
• ≥ Grad 3 anemi som ikke reagerer på støttebehandling inkludert blodoverføring og/eller erytropoietinbehandling
• Grad 3 trombocytopeni med klinisk signifikant blødning. DLT-observasjonsperioden, målt fra starten av infusjonen den første dagen, er 2 uker for den akselererte fasen i fase Ia-delen, og 4 uker for 3 + 3-fasen i begge fasene. Ia og fase Ib deler av forsøket.

Moderat toksisitet (MT) er definert som enhver ≥ grad 2 toksisitet (unntatt alopecia) som av etterforskeren anses å være minst mulig relatert til studieterapien og som ikke kvalifiserer som en DLT.

Under fase Ia-delen er MTD definert som det høyeste dosenivået som ble testet der ingen pasient eller bare 1 pasient opplevde en DLT som kan tilskrives studiemedikamentet(e), når minst 6 pasienter ble behandlet med den dosen og kan evalueres for toksisitet . MTD er ett dosenivå under den maksimalt administrerte dosen (MAD), som er det laveste dosenivået som ble testet der 2 eller flere pasienter opplevde en DLT som kan tilskrives studiemedikamentet(e). I fase Ia vil minst 6 pasienter bli behandlet ved MTD.

Under fase Ib-delen er MTD definert som det høyeste dosenivået som ble testet der ingen pasient eller bare 1 pasient opplevde en DLT som kan tilskrives studiemedikamentet(e), når minst 6 pasienter ble behandlet med den dosen og kan evalueres for toksisitet, eller når < 33,3 % av pasientene opplevde en DLT som kan tilskrives studiemedikamentet(e) når 7 til 12 pasienter ble behandlet med den dosen og er evaluerbare for toksisitet. (Dette vil tillate opptil 2 DLT-er når 7 til 9 pasienter har blitt registrert i ekspansjonskohorten eller opptil 3 DLT-er når 10 til 12 pasienter har blitt registrert i utvidelseskohorten.) MTD er ett dosenivå under MAD, som er den laveste dosen som er testet der > 1 pasient i en 3- til 6-pasientkohort, eller > 33,3 % av pasientene i en utvidet 7- til 12-pasientkohort, opplevde en DLT kan tilskrives studiemedikamentet(e). I fase Ib vil minst 12 pasienter bli behandlet ved MTD.

Det er potensial for utvidelse av en lavere dose-kohort opp til 12 pasienter dersom den opprinnelig identifiserte og utvidede MTD-kohorten er funnet å overskride tolerabilitet.