Studie bezpečnosti a účinnosti PRI-724 u subjektů s pokročilými pevnými nádory

Primární cíle

• Určete MTD PRI-724 při podávání jako 7denní intravenózní infuze CIV pacientům se solidními nádory (fáze Ia).
• Určete MTD PRI-724 při podávání jako 7denní CIV infuze v kombinaci s mFOLFOX6 u pacientů s kolorektálním karcinomem (fáze Ib).

Sekundární cíle

• Popište toxicitu omezující dávku (DLT) a profil nežádoucích účinků PRI-724 při podávání jako 7denní CIV infuze buď samostatně u pacientů se solidními nádory, nebo v kombinaci s mFOLFOX6 u pacientů s kolorektálním karcinomem.
• Určete farmakokinetický (PK) profil PRI-724 a C-82, když jsou podávány jako 7denní CIV infuze u těchto populací pacientů (Fáze 1b PK hodnocení nebude prováděna u pacientů s rozšířenou MTD kohortou).
• Získejte předběžné hodnocení protinádorové aktivity, jak se projevuje reakcemi na léčbu u těchto populací pacientů.

• Změřte mRNA expresi survivinu pomocí reverzní transkriptázy-polymerázové řetězové reakce (RT-PCR), před a po léčbě s PRI-724:

  • V cirkulujících nádorových buňkách (CTC)
  • Ve vzorcích biopsie nádoru od pacientů s CRC (pouze fáze Ib) Také vyhodnoťte, zda je exprese survivinu v CTC konzistentní a odráží expresi ve vzorcích nádoru.
• Získejte předběžná hodnocení potenciálních asociací survivinu, které mohou být ovlivněny farmakodynamickými (PD) vlastnostmi PRI-724 a klinickým výsledkem, toxicitou a PK parametry
• Zhodnoťte účinky inhibitoru Wnt C-82 na neogenezi vlasového folikulu a množství exprese kolagenu

Průzkumný cíl

• Zjistěte hladiny matrix metaloproteinázy-7 (MMP7) v séru pomocí testu ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)

Studovat design:

Během části fáze Ia bude použit návrh zrychlené titrace, konkrétně provedení 4A (žádná eskalace dávky v rámci pacienta), a začne se počáteční dávkou 40 mg/m2/den. To zahrnuje počáteční zrychlenou (dvoukrokovou) fázi eskalace dávky, po níž následuje standardní 3+3 navržená (jednokroková) fáze eskalace dávky. V počáteční akcelerované fázi budou léčeny kohorty jednoho nového pacienta na úroveň dávky a budou použity dvoustupňové eskalace dávky. Akcelerovaná fáze skončí, když je první výskyt DLT pozorován během jakéhokoli cyklu léčby, nebo když druhý pacient během kteréhokoli cyklu zaznamená střední toxicitu (MT). Kohorta na současné úrovni dávky bude rozšířena a pro všechny následující kohorty začne standardní fáze návrhu 3+3 (jednokroková) eskalace dávky.

V této studii bude zrychlená fáze končit úrovní dávky 9 (640 mg/m2/den), pokud nejsou kritéria toxicity pro ukončení zrychlené fáze splněna dříve.

Během zrychlené fáze budou rozhodnutí o eskalaci, rozšíření nebo deeskalaci učiněna, když všichni pacienti na aktuální úrovni dávky dokončí jeden cyklus (2 týdny) PRI-724 a obdrží alespoň 75 % plánované PRI -724 dávky nebo jste prodělali MT nebo DLT.

Během standardní fáze 3+3 budou rozhodnutí o eskalaci, rozšíření nebo deeskalaci učiněna, když všichni pacienti na aktuální úrovni dávky dokončí dva cykly (4 týdny) PRI-724 a obdrží alespoň 75 % plánovanou dávku PRI-724 nebo jste zažili DLT.

Během části fáze Ib začne eskalace dávky u pacientů s CRC na úrovni 9 dávek hodnocených během fáze Ia (640 mg/m2/den). Budou vyhodnoceny až 2 úrovně dávek (640 a 905 mg/m2/den; potenciál vyhodnotit dříve nezkoumanou střední dávku, je-li indikována) pomocí standardního návrhu 3+3 (jednostupňová eskalace dávky). Rozhodnutí o eskalaci, rozšíření nebo deeskalaci budou učiněna, když všichni pacienti na aktuální úrovni dávky dokončí dva cykly (4 týdny) PRI-724 plus mFOLFOX6 (tj. 2 cykly PRI-724 a 2 cykly mFOLFOX6) a dostali alespoň 75 % plánované dávky PRI-724 nebo prodělali DLT.

Ve fázi 1a i ve fázi 1b může rozhodnutí o eskalaci, rozšíření nebo deeskalaci kohorty učinit sponzor a zkoušející (zkoušející) v nepřítomnosti definované DLT, pokud se zjistí, že úroveň dávky je nepraktická. kvůli četnosti nebo povaze toxicit, které nesplňují kritéria DLT. V takovém případě, kdy je určitá dávka považována za nepraktickou, může být další nižší dávková kohorta rozšířena pro další zkoumání. Jakmile budou k dispozici další údaje o bezpečnosti, lze zvážit určení nižší dávky jako MTD nebo doporučené dávky fáze 2.

V průběhu studie bude zařazení mezi prvního a druhého pacienta v každé nové kohortě rozloženo, aby se umožnilo uplynutí jednoho cyklu (2 týdnů) před zařazením druhého pacienta do kohorty.

Následující toxicity, které zkoušející považuje za alespoň možná související se studovanou terapií (nebo studovanou terapií plus chemoterapií), jsou definovány jako DLT:

Nehematologické DLT:

• Všechny nehematologické toxicity stupně 3-4, které představují zvýšení o 2 stupně oproti výchozí hodnotě, s výjimkou:

  • Neléčená nebo nedostatečně léčená nevolnost, zvracení a průjem
  • Alopecie
  • Únava 3. stupně, která se vrací na 2. nebo nižší stupeň do 7 dnů
• Laboratorní a/nebo metabolické abnormality stupně 3, které se nevrátí na stupeň 2 nebo nižší do 72 hodin navzdory léčbě
• QTcF > 500 ms NEBO zvýšení QTc o 60 ms od výchozí hodnoty

Hematologické DLT:

• Neutropenie 4. stupně
• Trombocytopenie 4. stupně
• Neutropenická horečka
• ≥ Anémie 3. stupně nereagující na podpůrnou péči včetně krevní transfuze a/nebo terapie erytropoetinem
• Trombocytopenie 3. stupně s klinicky významným krvácením Doba pozorování DLT, měřená od začátku infuze první den, je 2 týdny pro akcelerovanou fázi v části fáze Ia a 4 týdny pro fázi 3 + 3 v obou fázích Ia a fáze Ib části zkoušky.

Střední toxicita (MT) je definována jako jakákoli toxicita ≥ 2. stupně (kromě alopecie), která je podle zkoušejícího alespoň možná související se studovanou terapií a která se nekvalifikuje jako DLT.

Během části fáze Ia je MTD definována jako nejvyšší testovaná hladina dávky, při které se u žádného pacienta nebo pouze u 1 pacienta nevyskytla DLT přisouzená studovanému léku (lékům), když alespoň 6 pacientů bylo léčeno touto dávkou a lze u nich vyhodnotit toxicitu . MTD je jedna úroveň dávky pod maximální podanou dávkou (MAD), což je nejnižší testovaná úroveň dávky, při které 2 nebo více pacientů prodělalo DLT přisuzované studovanému léku (lékům). Ve fázi Ia bude na MTD léčeno alespoň 6 pacientů.

Během části fáze Ib je MTD definována jako nejvyšší testovaná hladina dávky, ve které žádný pacient nebo pouze 1 pacient nezaznamenal DLT přisuzovatelnou studovanému léku (lékům), když alespoň 6 pacientů bylo léčeno touto dávkou a je možné je vyhodnotit. toxicita, nebo když < 33,3 % pacientů prodělalo DLT přisouzené studovanému léku (lékům), když 7 až 12 pacientů bylo léčeno touto dávkou a jsou hodnotitelní z hlediska toxicity. (To by umožnilo až 2 DLT, pokud by bylo do expanzní kohorty zařazeno 7 až 9 pacientů, nebo až 3 DLT, pokud by bylo do expanzní kohorty zařazeno 10 až 12 pacientů.) MTD je jedna úroveň dávky pod MAD, což je nejnižší testovaná dávka, při které > 1 pacient v kohortě 3 až 6 pacientů nebo > 33,3 % pacientů v rozšířené kohortě 7 až 12 pacientů prodělal DLT přičitatelné studovanému léku (lékům). Ve fázi Ib bude na MTD léčeno alespoň 12 pacientů.

Existuje potenciál pro rozšíření kohorty s nižší dávkou až na 12 pacientů, pokud se zjistí, že původně identifikovaná a rozšířená skupina MTD překračuje snášenlivost.