Étude d'innocuité et d'efficacité du PRI-724 chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées

Objectifs principaux

• Déterminer la DMT du PRI-724 lorsqu'il est administré sous forme de perfusion intraveineuse CIV de 7 jours à des patients atteints de tumeurs solides (Phase Ia).
• Déterminer la DMT du PRI-724 lorsqu'il est administré en perfusion CIV de 7 jours en association avec mFOLFOX6 chez des patients atteints de carcinome colorectal (Phase Ib).

Objectifs secondaires

• Décrire les toxicités limitant la dose (DLT) et le profil d'effets indésirables du PRI-724 lorsqu'il est administré en perfusion CIV de 7 jours, soit seul chez les patients atteints de tumeurs solides, soit en association avec mFOLFOX6 chez les patients atteints de carcinome colorectal.
• Déterminer le profil pharmacocinétique (PK) du PRI-724 et du C-82 lorsqu'ils sont administrés sous forme de perfusion CIV de 7 jours chez ces populations de patients (en phase 1b, les évaluations PK ne seront pas effectuées chez les patients de la cohorte MTD élargie).
• Obtenir une évaluation préliminaire de l'activité anti-tumorale telle qu'elle se manifeste par les réponses au traitement chez ces populations de patients.

• Mesurer l'expression de l'ARNm de la survivine par transcriptase inverse-amplification en chaîne par polymérase (RT-PCR), pré- et post-traitement avec PRI-724 :

  • Dans les cellules tumorales circulantes (CTC)
  • Dans les échantillons de biopsie tumorale de patients atteints de CCR (Phase Ib uniquement) Évaluez également si l'expression de la survivine dans le CTC est cohérente et reflète l'expression dans les échantillons de tumeur.
• Obtenir des évaluations préliminaires des associations potentielles de survivine susceptibles d'être affectées par les propriétés pharmacodynamiques (PD) du PRI-724 et les résultats cliniques, la toxicité et les paramètres pharmacocinétiques
• Évaluer les effets de l'inhibiteur Wnt C-82 sur la néogenèse du follicule pileux et la quantité d'expression de collagène

Objectif exploratoire

• Obtenir les niveaux de métalloprotéinase matricielle-7 (MMP7) dans le sérum via un test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)

Étudier le design:

Au cours de la phase Ia, une conception de titration accélérée, en particulier la conception 4A (pas d'augmentation de dose intra-patient) sera utilisée et commencera à la dose initiale de 40 mg/m2/jour. Cela implique une phase initiale d'augmentation de dose accélérée (en deux étapes) suivie d'une phase d'augmentation de dose standard de conception 3+3 (en une seule étape). Dans la phase accélérée initiale, des cohortes d'un nouveau patient seront traitées par niveau de dose et des augmentations de dose en deux étapes seront utilisées. La phase accélérée se terminera lorsque le premier cas de DLT est observé au cours de n'importe quel cycle de traitement, ou lorsqu'un deuxième patient éprouve une toxicité modérée (MT) au cours de n'importe quel cycle. La cohorte au niveau de dose actuel sera élargie et l'escalade de dose standard de la phase de conception 3+3 (étape unique) commencera pour toutes les cohortes suivantes.

Dans cette étude, la phase accélérée se terminera avec le niveau de dose 9 (640 mg/m2/jour), à moins que les critères de toxicité pour mettre fin à la phase accélérée ne soient remplis plus tôt.

Au cours de la phase accélérée, les décisions d'augmenter, d'étendre ou de désamorcer seront prises lorsque tous les patients au niveau de dose actuel auront terminé un cycle (2 semaines) de PRI-724 et auront reçu au moins 75 % du PRI prévu -724 dose, ou avez subi une MT ou DLT.

Au cours de la phase standard 3+3, les décisions d'augmenter, d'étendre ou de réduire la dose seront prises lorsque tous les patients au niveau de dose actuel auront terminé deux cycles (4 semaines) de PRI-724 et auront reçu au moins 75 % de la dose prévue de PRI-724, ou avez subi une DLT.

Au cours de la phase Ib, l'escalade de dose chez les patients atteints de CCR commencera au niveau 9 des doses évaluées au cours de la phase Ia (640 mg/m2/jour). Jusqu'à 2 niveaux de dose seront évalués (640 et 905 mg/m2/jour ; possibilité d'évaluer une dose intermédiaire précédemment non examinée, si indiqué) en utilisant une conception standard 3+3 (augmentation de la dose en une seule étape). Les décisions d'escalader, d'étendre ou de désamorcer seront prises lorsque tous les patients au niveau de dose actuel auront terminé deux cycles (4 semaines) de PRI-724 plus mFOLFOX6 (c'est-à-dire 2 cycles de PRI-724 et 2 cycles de mFOLFOX6) , et ont reçu au moins 75 % de la dose de PRI-724 prévue, ou ont subi une DLT.

Dans les phases 1a et 1b, la décision d'augmenter, d'étendre ou de réduire une cohorte peut être prise par le promoteur et le ou les enquêteurs en l'absence d'un DLT défini s'il est déterminé qu'un niveau de dose n'est pas pratique en raison de la fréquence ou de la nature des toxicités qui ne répondent pas aux critères DLT. Dans un tel cas, lorsqu'une dose particulière est jugée irréalisable, la cohorte de dose inférieure suivante peut être élargie pour une enquête plus approfondie. Une fois que des données de sécurité supplémentaires sont disponibles, il peut être envisagé d'identifier la dose la plus faible comme DMT ou dose recommandée de phase 2.

Tout au long de l'étude, le recrutement sera échelonné entre le premier et le deuxième patient de chaque nouvelle cohorte, afin de permettre l'écoulement d'un cycle (2 semaines) avant le recrutement du deuxième patient dans la cohorte.

Les toxicités suivantes considérées par l'investigateur comme étant au moins possiblement liées au traitement à l'étude (ou au traitement à l'étude plus chimiothérapie) sont définies comme des DLT :

DLT non hématologiques :

• Toutes les toxicités non hématologiques de grade 3-4 qui représentent une augmentation de 2 grades par rapport au départ, à l'exclusion de :

  • Nausées, vomissements et diarrhée non traités ou insuffisamment traités
  • Alopécie
  • Fatigue de grade 3 qui revient au grade 2 ou moins dans les 7 jours
• Anomalies biologiques et/ou métaboliques de grade 3 qui ne reviennent pas au grade 2 ou moins dans les 72 heures malgré le traitement
• QTcF > 500 msec OU une augmentation de QTc de 60 msec par rapport à la ligne de base

DLT hématologiques :

• Neutropénie de grade 4
• Thrombocytopénie de grade 4
• Fièvre neutropénique
• Anémie de grade ≥ 3 ne répondant pas aux soins de soutien, y compris la transfusion sanguine et/ou la thérapie à l'érythropoïétine
• Thrombocytopénie de grade 3 avec saignement cliniquement significatif La période d'observation DLT, mesurée à partir du début de la perfusion le premier jour, est de 2 semaines pour la phase accélérée dans la phase Ia et de 4 semaines pour la phase 3 + 3 dans les phases Parties Ia et Phase Ib de l'essai.

La toxicité modérée (MT) est définie comme toute toxicité de grade ≥ 2 (à l'exception de l'alopécie) qui est considérée par l'investigateur comme étant au moins possiblement liée au traitement à l'étude et qui ne se qualifie pas comme un DLT.

Au cours de la phase Ia, la MTD est définie comme la dose la plus élevée testée dans laquelle aucun patient ou seulement 1 patient n'a présenté de DLT attribuable au(x) médicament(s) à l'étude, lorsqu'au moins 6 patients ont été traités à cette dose et sont évaluables pour la toxicité . La MTD est un niveau de dose en dessous de la dose maximale administrée (MAD), qui est le niveau de dose le plus faible testé dans lequel 2 patients ou plus ont présenté une DLT attribuable au(x) médicament(s) à l'étude. En phase Ia, au moins 6 patients seront traités au MTD.

Au cours de la phase Ib, la DMT est définie comme la dose la plus élevée testée dans laquelle aucun patient ou seulement 1 patient n'a présenté de DLT attribuable au(x) médicament(s) à l'étude, lorsqu'au moins 6 patients ont été traités à cette dose et sont évaluables pour toxicité, ou lorsque < 33,3 % des patients ont présenté une DLT attribuable au(x) médicament(s) à l'étude lorsque 7 à 12 patients ont été traités à cette dose et sont évaluables pour la toxicité. (Cela permettrait jusqu'à 2 DLT lorsque 7 à 9 patients ont été inscrits dans la cohorte d'expansion ou jusqu'à 3 DLT lorsque 10 à 12 patients ont été inscrits dans la cohorte d'expansion.) Le MTD est un niveau de dose en dessous du MAD qui est la dose la plus faible testée dans laquelle > 1 patient dans une cohorte de 3 à 6 patients, ou > 33,3 % des patients dans une cohorte élargie de 7 à 12 patients, a subi une DLT attribuable au(x) médicament(s) à l'étude. Dans la phase Ib, au moins 12 patients seront traités au MTD.

Il existe un potentiel d'expansion d'une cohorte à dose plus faible jusqu'à 12 patients si la cohorte MTD initialement identifiée et élargie dépasse la tolérance.