Исследование безопасности и эффективности PRI-724 у субъектов с прогрессирующими солидными опухолями

Основные цели

• Определите MTD PRI-724 при введении в виде 7-дневной внутривенной инфузии CIV пациентам с солидными опухолями (фаза Ia).
• Определите MTD PRI-724 при введении в виде 7-дневной инфузии CIV в сочетании с mFOLFOX6 у пациентов с колоректальной карциномой (фаза Ib).

Второстепенные цели

• Опишите ограничивающую дозу токсичность (DLT) и профиль нежелательных явлений PRI-724 при введении в виде 7-дневной инфузии CIV либо отдельно у пациентов с солидными опухолями, либо в комбинации с mFOLFOX6 у пациентов с колоректальной карциномой.
• Определите фармакокинетический (ФК) профиль PRI-724 и C-82 при введении в виде 7-дневной инфузии CIV в этих группах пациентов (в фазе 1b оценка фармакокинетики не будет проводиться у пациентов с расширенной когортой MTD).
• Получите предварительную оценку противоопухолевой активности, проявляющуюся ответами на лечение в этих группах пациентов.

• Измерьте экспрессию мРНК сурвивина с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) до и после обработки PRI-724:

  • В циркулирующих опухолевых клетках (ЦОК)
  • В образцах биопсии опухоли от пациентов с CRC (только Фаза Ib) Также оцените, является ли экспрессия сурвивина в CTC последовательной и отражающей экспрессию в образцах опухоли.
• Получите предварительные оценки потенциальных ассоциаций сурвивина, на которые могут повлиять фармакодинамические (ФД) свойства PRI-724 и клинический исход, токсичность и фармакокинетические параметры.
• Оценить влияние ингибитора Wnt C-82 на неогенез волосяного фолликула и степень экспрессии коллагена.

Исследовательская цель

• Определить уровни матриксной металлопротеиназы-7 (ММР7) в сыворотке с помощью иммуноферментного анализа (ИФА)

Дизайн исследования:

Во время фазы Ia будет использоваться план ускоренного титрования, в частности, план 4A (без повышения дозы внутри пациента), который начнется с начальной дозы 40 мг/м2/день. Это включает первоначальную фазу ускоренного (двухступенчатого) повышения дозы, за которой следует фаза стандартного дизайна 3+3 (одноступенчатая) повышения дозы. В начальной ускоренной фазе когорту одного нового пациента будут лечить на уровне дозы, и будет использоваться двухэтапное повышение дозы. Ускоренная фаза заканчивается, когда в течение любого цикла лечения наблюдается первый случай DLT или когда у второго пациента наблюдается умеренная токсичность (MT) в течение любого цикла. Когорта с текущим уровнем дозы будет расширена, и для всех последующих когорт начнется стандартная фаза проектирования 3+3 (одношаговая) повышения дозы.

В этом исследовании ускоренная фаза завершается при уровне дозы 9 (640 мг/м2/день), если только критерии токсичности для прекращения ускоренной фазы не будут выполнены раньше.

Во время ускоренной фазы решения об эскалации, расширении или деэскалации будут приниматься, когда все пациенты с текущим уровнем дозы завершат один цикл (2 недели) PRI-724 и получат не менее 75% запланированной PRI. -724 дозу или испытали MT или DLT.

Во время стандартной фазы 3+3 решения об эскалации, расширении или деэскалации будут приниматься, когда все пациенты с текущим уровнем дозы завершат два цикла (4 недели) PRI-724 и получат не менее 75% дозы. запланированная доза PRI-724 или перенесшие DLT.

Во время фазы Ib повышение дозы у пациентов с CRC начнется с уровня 9 доз, оцененных во время фазы Ia (640 мг/м2/день). Будет оцениваться до 2 уровней доз (640 и 905 мг/м2/день; при необходимости можно оценить ранее не изученную промежуточную дозу) с использованием стандартной схемы 3+3 (одноступенчатое повышение дозы). Решения об эскалации, расширении или деэскалации будут приниматься, когда все пациенты с текущим уровнем дозы завершат два цикла (4 недели) PRI-724 плюс mFOLFOX6 (т. е. 2 курса PRI-724 и 2 курса mFOLFOX6). , и получили не менее 75% запланированной дозы PRI-724 или перенесли DLT.

Как на этапе 1a, так и на этапе 1b решение об эскалации, расширении или деэскалации когорты может быть принято спонсором и исследователем (исследователями) в отсутствие определенного DLT, если установлено, что уровень дозы нецелесообразен. из-за частоты или характера токсичности, которые не соответствуют критериям DLT. В таком случае, когда определенная доза считается нецелесообразной, следующая когорта с более низкой дозой может быть расширена для дальнейшего исследования. Как только будут доступны дополнительные данные по безопасности, можно рассмотреть возможность определения более низкой дозы в качестве MTD или рекомендованной дозы для фазы 2.

На протяжении всего исследования зачисление будет распределяться между первым и вторым пациентом в каждой новой когорте, чтобы пройти один цикл (2 недели) до включения второго пациента в когорту.

Следующие виды токсичности, которые, по мнению исследователя, как минимум связаны с исследуемой терапией (или исследуемой терапией в сочетании с химиотерапией), определяются как DLT:

Негематологические DLT:

• Все виды негематологической токсичности 3–4 степени, представляющие увеличение на 2 степени по сравнению с исходным уровнем, за исключением:

  • Невылеченная или неадекватно вылеченная тошнота, рвота и диарея
  • Алопеция
  • Усталость 3 степени, которая возвращается к степени 2 или ниже в течение 7 дней
• Лабораторные и/или метаболические нарушения 3 степени, которые не возвращаются к степени 2 или ниже в течение 72 часов, несмотря на лечение
• QTcF > 500 мс ИЛИ увеличение QTc на 60 мс по сравнению с исходным уровнем

Гематологические DLT:

• Нейтропения 4 степени
• Тромбоцитопения 4 степени
• нейтропеническая лихорадка
• ≥ Анемия 3 степени, не отвечающая на поддерживающую терапию, включая переливание крови и/или терапию эритропоэтином
• Тромбоцитопения 3 степени с клинически значимым кровотечением Период наблюдения DLT, измеряемый от начала инфузии в первый день, составляет 2 недели для фазы акселерации в части фазы Ia и 4 недели для фазы 3 + 3 в обеих фазах. Части Ia и фазы Ib испытания.

Умеренная токсичность (MT) определяется как любая токсичность ≥ 2 степени (за исключением алопеции), которая, по мнению исследователя, по крайней мере, возможно связана с исследуемой терапией и не квалифицируется как DLT.

Во время фазы Ia MTD определяется как самый высокий испытанный уровень дозы, при котором ни один пациент или только 1 пациент не испытали DLT, связанного с исследуемым препаратом (препаратами), когда по крайней мере 6 пациентов получали лечение в этой дозе и поддавались оценке на токсичность. . MTD на один уровень дозы ниже максимально вводимой дозы (MAD), которая представляет собой самый низкий испытанный уровень дозы, при котором 2 или более пациентов испытали DLT, связанный с исследуемым препаратом (препаратами). На этапе Ia лечение в MTD будет проходить не менее 6 пациентов.

Во время фазы Ib MTD определяется как самый высокий испытанный уровень дозы, при котором ни один пациент или только 1 пациент не испытали DLT, связанного с исследуемым препаратом (препаратами), когда по крайней мере 6 пациентов получали лечение в этой дозе и поддавались оценке для оценки токсичность, или когда < 33,3% пациентов испытали DLT, связанный с исследуемым препаратом (препаратами), когда от 7 до 12 пациентов получали лечение в этой дозе и оценивались на предмет токсичности. (Это позволит использовать до 2 DLT, если от 7 до 9 пациентов были зарегистрированы в расширенной когорте, или до 3 DLT, если от 10 до 12 пациентов были зарегистрированы в расширенной когорте.) MTD на один уровень дозы ниже MAD, который представляет собой наименьшую протестированную дозу, при которой > 1 пациент в когорте от 3 до 6 пациентов или > 33,3% пациентов в расширенной когорте от 7 до 12 пациентов испытал DLT. относящийся к исследуемому препарату (препаратам). В фазе Ib лечение в MTD будет проходить не менее 12 пациентов.

Существует потенциал для расширения когорты с более низкой дозой до 12 пациентов, если будет обнаружено, что первоначально идентифицированная и расширенная когорта MTD превышает переносимость.