Veiligheids- en werkzaamheidsonderzoek van PRI-724 bij proefpersonen met vergevorderde solide tumoren

Primaire doelen

• Bepaal de MTD van PRI-724 bij toediening als een 7-daagse CIV intraveneuze infusie aan patiënten met solide tumoren (Fase Ia).
• Bepaal de MTD van PRI-724 bij toediening als een 7-daagse CIV-infusie in combinatie met mFOLFOX6 bij patiënten met colorectaal carcinoom (fase Ib).

Secundaire doelstellingen

• Beschrijf de dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) en het bijwerkingenprofiel van PRI-724 bij toediening als een 7-daagse CIV-infusie, hetzij alleen bij patiënten met solide tumoren, hetzij in combinatie met mFOLFOX6 bij patiënten met colorectaal carcinoom.
• Bepaal het farmacokinetische (FK) profiel van PRI-724 en C-82 bij toediening als een 7-daagse CIV-infusie in deze patiëntenpopulaties (in fase 1b zullen PK-beoordelingen niet worden uitgevoerd bij uitgebreide MTD-cohortpatiënten).
• Verkrijg een voorlopige beoordeling van de antitumoractiviteit zoals die tot uiting komt in de reacties op de behandeling bij deze patiëntenpopulaties.

• Meet de mRNA-expressie van survivin door reverse transcriptase-polymerasekettingreactie (RT-PCR), voor- en nabehandeling met PRI-724:

  • In circulerende tumorcellen (CTC)
  • In tumorbiopsiespecimens van CRC-patiënten (alleen fase Ib) Evalueer ook of de expressie van survivine in CTC consistent is en de expressie in tumorspecimens weerspiegelt.
• Verkrijg voorlopige beoordelingen van mogelijke associaties van survivin die kunnen worden beïnvloed door de farmacodynamische (PD) eigenschappen van PRI-724 en klinische uitkomst, toxiciteit en PK-parameters
• Beoordeel de effecten van Wnt-remmer C-82 op de neogenese van de haarzakjes en de hoeveelheid collageenexpressie

Verkennende doelstelling

• Verkrijg matrix metalloproteïnase-7 (MMP7) niveaus in serum via enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) testen

Studieontwerp:

Tijdens het fase Ia-gedeelte zal een ontwerp voor versnelde titratie, met name ontwerp 4A (geen dosisescalatie binnen de patiënt), worden gebruikt en zal worden gestart met de startdosis van 40 mg/m2/dag. Dit omvat een initiële versnelde (dubbele stap) dosisescalatiefase, gevolgd door een standaard 3+3 ontwerp (enkele stap) dosisescalatiefase. In de initiële acceleratiefase zullen cohorten van één nieuwe patiënt per dosisniveau worden behandeld en zullen dosisescalaties in twee stappen worden gebruikt. De versnelde fase eindigt wanneer de eerste instantie van DLT wordt waargenomen tijdens een behandelingscyclus, of wanneer een tweede patiënt een matige toxiciteit (MT) ervaart tijdens een cyclus. Het cohort op het huidige dosisniveau zal worden uitgebreid en de standaard 3+3 ontwerpfase (eenstaps) dosisescalatie zal starten voor alle volgende cohorten.

In deze studie eindigt de acceleratiefase bij dosisniveau 9 (640 mg/m2/dag), tenzij eerder wordt voldaan aan de toxiciteitscriteria voor het beëindigen van de acceleratiefase.

Tijdens de acceleratiefase worden beslissingen genomen om te escaleren, uitbreiden of de-escaleren wanneer alle patiënten op het huidige dosisniveau één cyclus (2 weken) van PRI-724 hebben voltooid en ten minste 75% van de geplande PRI hebben gekregen -724 dosis, of een MT of DLT hebben gehad.

Tijdens de standaard 3+3-fase worden beslissingen om te escaleren, uitbreiden of de-escaleren genomen wanneer alle patiënten met het huidige dosisniveau twee cycli (4 weken) van PRI-724 hebben voltooid en ten minste 75% van de geplande dosis PRI-724, of DLT hebben ervaren.

Tijdens het fase Ib-gedeelte zal de dosisescalatie bij patiënten met CRC beginnen op niveau 9 van de doses geëvalueerd tijdens fase Ia (640 mg/m2/dag). Maximaal 2 dosisniveaus zullen worden geëvalueerd (640 en 905 mg/m2/dag; mogelijkheid om een ​​eerder niet-onderzochte tussenliggende dosis te evalueren, indien geïndiceerd) met behulp van een standaard 3+3-ontwerp (dosisescalatie in één stap). Beslissingen om te escaleren, uitbreiden of de-escaleren zullen worden genomen wanneer alle patiënten op het huidige dosisniveau twee cycli (4 weken) van PRI-724 plus mFOLFOX6 hebben voltooid (d.w.z. 2 kuren PRI-724 en 2 kuren mFOLFOX6) , en ten minste 75% van de geplande dosis PRI-724 hebben gekregen, of een DLT hebben ervaren.

In zowel fase 1a als fase 1b kan de beslissing om een ​​cohort te escaleren, uit te breiden of te de-escaleren worden genomen door de sponsor en de onderzoeker(s) bij afwezigheid van een gedefinieerde DLT als wordt vastgesteld dat een dosisniveau onpraktisch is vanwege de frequentie of aard van toxiciteiten die niet voldoen aan de DLT-criteria. In een dergelijk geval, wanneer een bepaalde dosis onpraktisch wordt geacht, kan het cohort met de eerstvolgende lagere dosis worden uitgebreid voor verder onderzoek. Zodra aanvullende veiligheidsgegevens beschikbaar zijn, kan worden overwogen om de lagere dosis te identificeren als de MTD of aanbevolen fase 2-dosis.

Tijdens het onderzoek zal de inschrijving tussen de eerste en de tweede patiënt in elk nieuw cohort worden gespreid, zodat er één cyclus (2 weken) kan verstrijken voordat de tweede patiënt in het cohort wordt opgenomen.

De volgende toxiciteiten die door de onderzoeker worden beschouwd als op zijn minst mogelijk gerelateerd aan studietherapie (of studietherapie plus chemotherapie) worden gedefinieerd als DLT's:

Niet-hematologische DLT's:

• Alle graad 3-4 niet-hematologische toxiciteiten die een stijging van 2 graden ten opzichte van de uitgangswaarde vertegenwoordigen, met uitzondering van:

  • Onbehandelde of onvoldoende behandelde misselijkheid, braken en diarree
  • Alopecia
  • Graad 3 vermoeidheid die binnen 7 dagen terugkeert naar graad 2 of lager
• Graad 3 laboratorium- en/of metabole afwijkingen die ondanks behandeling niet binnen 72 uur terugkeren naar graad 2 of lager
• QTcF > 500 msec OF een toename in QTc met 60 msec ten opzichte van baseline

Hematologische DLT's:

• Graad 4 neutropenie
• Graad 4 trombocytopenie
• Neutropene koorts
• ≥ Graad 3 anemie die niet reageert op ondersteunende zorg waaronder bloedtransfusie en/of erytropoëtinetherapie
• Graad 3 trombocytopenie met klinisch significante bloeding De DLT-observatieperiode, gemeten vanaf het begin van de infusie op de eerste dag, is 2 weken voor de acceleratiefase in het fase Ia-gedeelte en 4 weken voor de 3 + 3-fase in zowel fase Ia- en Fase Ib-gedeelten van het onderzoek.

Matige toxiciteit (MT) wordt gedefinieerd als elke ≥ graad 2 toxiciteit (behalve alopecia) die door de onderzoeker wordt beschouwd als op zijn minst mogelijk gerelateerd aan de onderzoekstherapie en die niet kwalificeert als een DLT.

Tijdens het Fase Ia-gedeelte wordt MTD gedefinieerd als het hoogste geteste dosisniveau waarbij geen enkele patiënt of slechts 1 patiënt een DLT ervoer die toe te schrijven is aan het (de) onderzoeksgeneesmiddel(en), wanneer ten minste 6 patiënten met die dosis werden behandeld en evalueerbaar zijn voor toxiciteit . De MTD is één dosisniveau lager dan de maximaal toegediende dosis (MAD), wat het laagste geteste dosisniveau is waarbij 2 of meer patiënten een DLT ervoeren die toe te schrijven is aan het (de) onderzoeksgeneesmiddel(en). In Fase Ia zullen minimaal 6 patiënten worden behandeld op de MTD.

Tijdens het Fase Ib-gedeelte wordt de MTD gedefinieerd als het hoogste geteste dosisniveau waarbij geen enkele patiënt of slechts 1 patiënt een DLT ervoer die toe te schrijven is aan het (de) onderzoeksgeneesmiddel(en), wanneer ten minste 6 patiënten met die dosis werden behandeld en evalueerbaar zijn voor toxiciteit, of wanneer < 33,3% van de patiënten een DLT ervoer die toe te schrijven is aan het (de) onderzoeksgeneesmiddel(en) wanneer 7 tot 12 patiënten met die dosis werden behandeld en evalueerbaar zijn op toxiciteit. (Dit zou tot 2 DLT's mogelijk maken wanneer 7 tot 9 patiënten zijn ingeschreven in het uitbreidingscohort of tot 3 DLT's wanneer 10 tot 12 patiënten zijn ingeschreven in het uitbreidingscohort.) De MTD is één dosisniveau lager dan de MAD, de laagste geteste dosis waarbij > 1 patiënt in een cohort van 3 tot 6 patiënten, of > 33,3% van de patiënten in een uitgebreid cohort van 7 tot 12 patiënten een DLT doormaakte toe te schrijven aan de onderzoeksgeneesmiddel(en). In Fase Ib zullen minimaal 12 patiënten worden behandeld op de MTD.

Er is potentieel voor uitbreiding van een cohort met een lagere dosis tot 12 patiënten als blijkt dat het aanvankelijk geïdentificeerde en uitgebreide MTD-cohort de verdraagbaarheid overschrijdt.