Estudio de seguridad y eficacia de PRI-724 en sujetos con tumores sólidos avanzados
Un ensayo clínico de fase Ia/Ib de PRI-724 en pacientes con tumores sólidos avanzados
PRI-724 es un nuevo fármaco en investigación que se está estudiando para tratar sujetos con cáncer que tienen tumores sólidos avanzados. Se cree que PRI-724 funciona al bloquear la vía de señalización Wnt que las células cancerosas necesitan para crecer y propagarse (hacer metástasis).
Fase Ia: las cohortes de pacientes con tumores malignos sólidos se tratarán con dosis crecientes (por cohorte) de PRI-724 para identificar la MTD de este régimen de agente único. La dosificación de PRI-724 debe comenzar con 40 mg/m2/día, infusión de CIV durante 24 horas × 7 días.
Fase Ib: Esta fase comenzará con la identificación del MTD en la Fase 1a. Las cohortes de pacientes con CCR se tratarán con dosis crecientes (por cohorte) de PRI-724 administrado en combinación con un régimen modificado de FOLFOX6 (mFOLFOX 6, dosis y programa estandarizados) para identificar la MTD de este régimen combinado. Se examinarán hasta 2 niveles de dosis de PRI-724 (640 y 905 mg/m2/día, infusión de CIV durante 24 horas × 7 días), con la posibilidad de evaluar una dosis intermedia no examinada previamente, si está indicada, para caracterizar más completamente tolerabilidad La cohorte de MTD (o dosis máxima a estudiar) se ampliará hasta 12 pacientes.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Objetivos principales
- Determinar la MTD de PRI-724 cuando se administra como una infusión intravenosa CIV de 7 días a pacientes con tumores sólidos (Fase Ia).
- Determinar la MTD de PRI-724 cuando se administra como una infusión de CIV de 7 días en combinación con mFOLFOX6 en pacientes con carcinoma colorrectal (Fase Ib).
Objetivos secundarios
- Describir las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) y el perfil de eventos adversos de PRI-724 cuando se administra como una infusión de CIV de 7 días, ya sea solo en pacientes con tumores sólidos o en combinación con mFOLFOX6 en pacientes con carcinoma colorrectal.
- Determinar el perfil farmacocinético (PK) de PRI-724 y C-82 cuando se administran como una infusión de CIV de 7 días en estas poblaciones de pacientes (en la Fase 1b, las evaluaciones de PK no se realizarán en pacientes de la cohorte MTD ampliada).
- Obtenga una evaluación preliminar de la actividad antitumoral tal como se manifiesta en las respuestas al tratamiento en estas poblaciones de pacientes.
Mida la expresión de ARNm de survivina mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR), antes y después del tratamiento con PRI-724:
- En células tumorales circulantes (CTC)
- En especímenes de biopsia tumoral de pacientes con CRC (solo Fase Ib) Además, evalúe si la expresión de survivina en CTC es consistente y refleja la expresión en especímenes tumorales.
- Obtenga evaluaciones preliminares de las posibles asociaciones de survivina que pueden verse afectadas por las propiedades farmacodinámicas (PD) de PRI-724 y los resultados clínicos, la toxicidad y los parámetros farmacocinéticos.
- Evaluar los efectos del inhibidor de Wnt C-82 en la neogénesis del folículo piloso y la cantidad de expresión de colágeno
Objetivo exploratorio
• Obtener los niveles de metaloproteinasa de matriz-7 (MMP7) en suero a través de pruebas de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA)
Diseño del estudio:
Durante la parte de la Fase Ia, se utilizará un diseño de titulación acelerada, específicamente, el diseño 4A (sin aumento de dosis dentro del paciente), y comenzará con la dosis inicial de 40 mg/m2/día. Esto implica una fase inicial de aumento de dosis acelerada (paso doble) seguida de una fase de aumento de dosis de diseño estándar 3+3 (paso único). En la fase acelerada inicial, se tratarán cohortes de un paciente nuevo por nivel de dosis y se utilizarán aumentos de dosis de dos pasos. La fase acelerada terminará cuando se observe la primera instancia de DLT durante cualquier ciclo de tratamiento, o cuando un segundo paciente experimente una toxicidad moderada (MT) durante cualquier ciclo. Se ampliará la cohorte en el nivel de dosis actual y comenzará el aumento de dosis estándar de la fase de diseño 3+3 (paso único) para todas las cohortes posteriores.
En este estudio, la fase acelerada finalizará con el Nivel de dosis 9 (640 mg/m2/día), a menos que se cumplan antes los criterios de toxicidad para finalizar la fase acelerada.
Durante la fase acelerada, las decisiones de aumentar, ampliar o reducir la intensidad se tomarán cuando todos los pacientes con el nivel de dosis actual hayan completado un ciclo (2 semanas) de PRI-724 y hayan recibido al menos el 75 % del PRI planificado. -724 dosis, o ha experimentado un MT o DLT.
Durante la fase estándar 3+3, las decisiones de aumentar, expandir o reducir la intensidad se tomarán cuando todos los pacientes con el nivel de dosis actual hayan completado dos ciclos (4 semanas) de PRI-724 y hayan recibido al menos el 75 % de la dosis. dosis planificada de PRI-724, o han experimentado DLT.
Durante la parte de la Fase Ib, el aumento de la dosis en pacientes con CCR comenzará en el Nivel 9 de las dosis evaluadas durante la Fase Ia (640 mg/m2/día). Se evaluarán hasta 2 niveles de dosis (640 y 905 mg/m2/día; potencial para evaluar una dosis intermedia no examinada previamente, si está indicado) usando un diseño estándar 3+3 (aumento de dosis en un solo paso). Las decisiones de aumentar, ampliar o reducir la intensidad se tomarán cuando todos los pacientes con el nivel de dosis actual hayan completado dos ciclos (4 semanas) de PRI-724 más mFOLFOX6 (es decir, 2 ciclos de PRI-724 y 2 ciclos de mFOLFOX6) , y han recibido al menos el 75 % de la dosis planificada de PRI-724, o han experimentado una DLT.
Tanto en la Fase 1a como en la Fase 1b, la decisión de escalar, expandir o reducir una cohorte puede ser tomada por el Patrocinador y el(los) Investigador(es) en ausencia de una DLT definida si se determina que un nivel de dosis no es práctico debido a la frecuencia o naturaleza de las toxicidades que no cumplen con los criterios DLT. En tal caso, cuando una dosis en particular se considere poco práctica, la siguiente cohorte de dosis más baja puede ampliarse para una mayor investigación. Una vez que se disponga de datos de seguridad adicionales, se puede considerar identificar la dosis más baja como la MTD o la dosis de Fase 2 recomendada.
A lo largo del estudio, la inscripción se alternará entre el primer y el segundo paciente en cada nueva cohorte, para permitir que transcurra un ciclo (2 semanas) antes de inscribir al segundo paciente en la cohorte.
Las siguientes toxicidades consideradas por el investigador como al menos posiblemente relacionadas con la terapia del estudio (o la terapia del estudio más quimioterapia) se definen como DLT:
DLT no hematológicos:
Todas las toxicidades no hematológicas de Grado 3-4 que representen un aumento de 2 grados desde el inicio, excluyendo:
- Náuseas, vómitos y diarrea no tratados o tratados inadecuadamente
- Alopecia
- Fatiga de grado 3 que regresa al grado 2 o menos dentro de los 7 días
- Anomalías de laboratorio y/o metabólicas de Grado 3 que no regresan a Grado 2 o menos dentro de las 72 horas a pesar del tratamiento
- QTcF > 500 milisegundos O un aumento en el QTc de 60 milisegundos desde el inicio
DLT hematológicos:
- Neutropenia de grado 4
- Trombocitopenia de grado 4
- Fiebre neutropénica
- Anemia de grado ≥ 3 que no responde a la atención de apoyo, incluida la transfusión de sangre y/o la terapia con eritropoyetina
- Trombocitopenia de grado 3 con sangrado clínicamente significativo El período de observación de DLT, medido desde el inicio de la infusión el primer día, es de 2 semanas para la fase acelerada en la parte de la Fase Ia y de 4 semanas para la fase 3 + 3 tanto en la Fase Partes Ia y Fase Ib del ensayo.
La toxicidad moderada (MT) se define como cualquier toxicidad de grado ≥ 2 (excepto la alopecia) que el investigador considera que está al menos posiblemente relacionada con la terapia del estudio y que no califica como DLT.
Durante la parte de la Fase Ia, la MTD se define como el nivel de dosis más alto probado en el que ningún paciente o solo 1 paciente experimentó una DLT atribuible a los medicamentos del estudio, cuando al menos 6 pacientes fueron tratados con esa dosis y son evaluables por toxicidad. . La MTD es un nivel de dosis por debajo de la dosis máxima administrada (MAD), que es el nivel de dosis más bajo probado en el que 2 o más pacientes experimentaron una DLT atribuible a los fármacos del estudio. En la Fase Ia al menos 6 pacientes serán tratados en el MTD.
Durante la parte de la Fase Ib, la MTD se define como el nivel de dosis más alto probado en el que ningún paciente o solo 1 paciente experimentó una DLT atribuible a los medicamentos del estudio, cuando al menos 6 pacientes fueron tratados con esa dosis y son evaluables para toxicidad, o cuando < 33,3 % de los pacientes experimentaron una DLT atribuible a los fármacos del estudio cuando 7 a 12 pacientes fueron tratados con esa dosis y son evaluables para toxicidad. (Esto permitiría hasta 2 DLT cuando se hayan inscrito de 7 a 9 pacientes en la cohorte de expansión o hasta 3 DLT cuando se hayan inscrito de 10 a 12 pacientes en la cohorte de expansión). La MTD es un nivel de dosis por debajo de la MAD, que es la dosis más baja probada en la que > 1 paciente en una cohorte de 3 a 6 pacientes, o > 33,3 % de los pacientes en una cohorte ampliada de 7 a 12 pacientes, experimentó una DLT atribuibles a los fármacos del estudio. En la Fase Ib al menos 12 pacientes serán tratados en el MTD.
Existe la posibilidad de expandir una cohorte de dosis más baja hasta 12 pacientes si se descubre que la cohorte MTD inicialmente identificada y expandida excede la tolerabilidad.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Arizona
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Scottsdale, Arizona, Estados Unidos, 85259-5499
- Mayo Clinic
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90033
- University of Southern California, Norris Comprehensive Cancer Center
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55901
- Mayo Clinic, Department of Oncology
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión
Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios:
- En la parte de escalada de dosis del estudio (Fase Ia), los pacientes deben tener evidencia histológica o citológica de malignidad de tumor sólido; en la parte del estudio de aumento de dosis/expansión de MTD específica del tumor (Fase Ib), los pacientes deben tener evidencia histológica o citológica de cáncer colorrectal.
- Los pacientes deben tener una enfermedad neoplásica que sea metastásica o irresecable, que haya recurrido o progresado después de la terapia estándar, que no sean candidatos para la terapia estándar o que tengan una neoplasia maligna para la que no exista una terapia estándar. En la Fase Ib, los pacientes deben tener cáncer colorrectal con sitios tumorales accesibles de manera segura para la biopsia, y deben tener una enfermedad medible de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1).
- En la Fase Ib, los pacientes deben haber recibido y recaído o fracasado en al menos dos pero no más de tres regímenes anteriores de quimioterapia, y ser elegibles para recibir terapia de tercera o cuarta línea para su malignidad.
- Los pacientes deben aceptar, como parte del consentimiento informado, proporcionar muestras de sangre para estudios moleculares correlativos. En las cohortes de Fase Ib, los pacientes deben aceptar biopsias antes y después del tratamiento de su enfermedad maligna.
- Los pacientes deben ser mayores de 18 años.
- Los pacientes deben tener una puntuación de rendimiento de Karnofsky del 70 % al 100 %.
- Los pacientes deben tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
- Los pacientes o sus representantes legales deben ser capaces de comprender y dar su consentimiento informado por escrito.
Los pacientes deben tener una reserva adecuada de médula ósea como lo demuestra:
- Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 3000/µL
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1.500/µL - Recuento de plaquetas > 100.000/µL
- Los pacientes deben tener una función renal adecuada demostrada por un valor de creatinina sérica inferior al límite superior normal (< LSN) para el laboratorio de referencia o un aclaramiento de creatinina (CrCl) de > 60 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault).
- Los pacientes deben tener una función hepática adecuada, como lo demuestra una bilirrubina sérica < 1,5 mg/dL y niveles séricos de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3 veces el ULN para el laboratorio de referencia (< 5X el ULN si hay evidencia de insuficiencia hepática). afectación por enfermedad maligna).
- Los pacientes deben recuperarse hasta el Grado 1 de los efectos (excluyendo la alopecia) de cualquier tratamiento previo para sus neoplasias malignas. En Fase Ib los pacientes no deben tener neuropatía sensorial periférica > Grado 1.
Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los pacientes masculinos con pareja WOCBP deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 12 semanas después de la última dosis del producto en investigación de tal manera que el riesgo de embarazo sea mínimo. minimizado. WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica. La posmenopausia se define como:
- Amenorrea ≥12 meses consecutivos sin otra causa o
- Para mujeres con períodos menstruales irregulares y en terapia de reemplazo hormonal (TRH), un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH)> 35 mIU/mL.
Mujeres que usan anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales, parches cutáneos o productos implantados o inyectables) o productos mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicidas) para prevenir el embarazo, o practican la abstinencia o cuando su pareja es estéril (p. ej., vasectomía) debe considerarse en edad fértil.
WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 72 horas anteriores al inicio del producto en investigación.
Criterio de exclusión:
Los pacientes que presenten cualquiera de los siguientes serán excluidos del ensayo:
- Infección que requiere antibióticos sistémicos 72 horas antes de la primera dosis de PRI-724.
- Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de PRI-724.
- Mujeres embarazadas o lactantes.
- Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas; Los pacientes cuyas metástasis en el SNC hayan sido tratadas con cirugía o radioterapia, que ya no tomen corticosteroides y que estén neurológicamente estables pueden inscribirse en la parte inicial del ensayo con aumento de dosis (Fase Ia), pero no en la parte de Fase Ib del ensayo. ensayo.
- Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de un período de 28 días entre la última dosis del agente en investigación y la primera dosis de PRI-724.
- Intervalos QTcF > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres).
- Hepatitis B activa, hepatitis C.
- Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) Clase 3 o 4; infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, diabetes mellitus con cetoacidosis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que requiera hospitalización en los 6 meses anteriores; o cualquier otra condición médica intercurrente que contraindique el tratamiento con PRI-724 o ponga al paciente en un riesgo indebido de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
- Cualquier otra afección, incluida la enfermedad mental o el abuso de sustancias, que el investigador considere probable que interfiera con la capacidad del paciente para firmar un consentimiento informado, cooperar y participar en el estudio, o interferir con la interpretación de los resultados.
- Pacientes con una condición actual de osteopenia u osteoporosis a través de una exploración de absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA); se permiten pacientes con antecedentes de cualquiera de los dos.
- Se excluyen los pacientes que reciben cualquier dosis de warfarina.
- Dada la interacción potencial entre C82, el metabolito de PRI-724 y los inhibidores de CYP3A4, los médicos tratantes deben tener cuidado y cambiar a los pacientes a medicamentos equivalentes que no sean inhibidores potentes de CYP3A4 cuando sea factible. Los medicamentos que son sustratos sensibles de CYP2C9 o CYP3A4 con un rango terapéutico estrecho deben usarse con precaución.
- En la Fase 1b, los pacientes con antecedentes de mala tolerabilidad de FOLFOX manifestada por la incapacidad de tolerar las dosis terapéuticas estándar (es decir, como mínimo, los pacientes deben haber tolerado una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m2 y una dosis de 5FU de 2400 mg/m2).
Nota: Los pacientes son elegibles para este ensayo si, durante la administración anterior de FOLFOX, se sometieron a una reducción de la dosis de oxaliplatino debido a una neuropatía sensorial (siempre que la neuropatía ahora se haya resuelto a Grado 1 o menos) y/o una reducción de la dosis de 5FU debido a a la toxicidad acumulativa.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: PRI-724
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Escalada de dosis
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis terapéutica máxima, definida por la dosis más alta identificada en la que ≤1/3 o ≤2/6 pacientes no experimentan una toxicidad limitante de la dosis
Periodo de tiempo: Evaluado al finalizar cada cohorte de inscripción de pacientes. La duración del seguimiento de cada paciente es de 28 días.
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La dosis terapéutica máxima (MTD) será la dosis más alta en la que no se observa toxicidad limitante de la dosis (DLT) en una cohorte de inscripción acelerada (1 paciente) y, posteriormente, en una cohorte de 3-6 pacientes siguiendo un diseño de estudio 3+3.
La MTD también puede determinarse mediante la evaluación de los resultados de PK y PD de los pacientes.
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Evaluado al finalizar cada cohorte de inscripción de pacientes. La duración del seguimiento de cada paciente es de 28 días.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Dosis terapéutica máxima del régimen combinado, definida por la dosis más alta identificada en la que ≤1/3 o ≤2/6 pacientes no experimentan una toxicidad limitante de la dosis
Periodo de tiempo: Evaluado al finalizar cada cohorte de inscripción de pacientes. La duración de la monitorización de cada paciente es de 28 días.
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La Dosis Terapéutica Máxima (MTD) del régimen combinado será la dosis más alta en la que la MTD se define como el nivel de dosis más alto probado en el que ningún paciente o solo 1 paciente experimentó una DLT en una cohorte de 3-6 pacientes o menos del 33,3% de 7 - 12 pacientes experimentaron una DLT en la cohorte de expansión de 12 pacientes.
La MTD también puede determinarse mediante la evaluación de los resultados de PK y PD de los pacientes.
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Evaluado al finalizar cada cohorte de inscripción de pacientes. La duración de la monitorización de cada paciente es de 28 días.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Anthony El-Khoueiry, MD, University of Southern California
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- PRI-724-101
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