Estudo de Segurança e Eficácia do PRI-724 em Indivíduos com Tumores Sólidos Avançados

Objetivos primários

• Determine o MTD de PRI-724 quando administrado como uma infusão intravenosa CIV de 7 dias a pacientes com tumores sólidos (Fase Ia).
• Determine o MTD de PRI-724 quando administrado como uma infusão CIV de 7 dias em combinação com mFOLFOX6 em pacientes com carcinoma colorretal (Fase Ib).

Objetivos Secundários

• Descrever as toxicidades limitantes da dose (DLTs) e o perfil de eventos adversos do PRI-724 quando administrado como uma infusão de CIV de 7 dias sozinho em pacientes com tumores sólidos ou em combinação com mFOLFOX6 em pacientes com carcinoma colorretal.
• Determine o perfil farmacocinético (PK) de PRI-724 e C-82 quando administrado como uma infusão CIV de 7 dias nessas populações de pacientes (na Fase 1b, as avaliações de PK não serão realizadas em pacientes de coorte MTD expandida).
• Obtenha uma avaliação preliminar da atividade antitumoral manifestada pelas respostas ao tratamento nessas populações de pacientes.

• Meça a expressão de mRNA de survivina por reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR), pré e pós-tratamento com PRI-724:

  • Nas células tumorais circulantes (CTC)
  • Em espécimes de biópsia de tumor de pacientes com CRC (somente Fase Ib) Além disso, avalie se a expressão de survivina em CTC é consistente e reflete a expressão em espécimes de tumor.
• Obtenha avaliações preliminares de possíveis associações de survivina que podem ser afetadas pelas propriedades farmacodinâmicas (PD) do PRI-724 e resultados clínicos, toxicidade e parâmetros PK
• Avaliar os efeitos do inibidor Wnt C-82 na neogênese do folículo piloso e na quantidade de expressão de colágeno

Objetivo exploratório

• Obter os níveis de metaloproteinase-7 da matriz (MMP7) no soro por meio do teste de ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA)

Design de estudo:

Durante a porção da Fase Ia, será usado um desenho de titulação acelerada, especificamente, desenho 4A (sem escalonamento de dose dentro do paciente), e começará na dose inicial de 40 mg/m2/dia. Isso envolve uma fase inicial de escalonamento de dose acelerada (etapa dupla), seguida por uma fase de escalonamento de dosagem padrão 3+3 (etapa única). Na fase inicial acelerada, coortes de um novo paciente serão tratadas por nível de dose e escalações de dose em duas etapas serão usadas. A fase acelerada terminará quando a primeira ocorrência de DLT for observada durante qualquer ciclo de tratamento ou quando um segundo paciente apresentar uma toxicidade moderada (MT) durante qualquer ciclo. A coorte no nível de dose atual será expandida e o escalonamento de dose da fase de projeto padrão 3+3 (etapa única) será iniciado para todas as coortes subsequentes.

Neste estudo, a fase acelerada terminará com o Nível de Dose 9 (640 mg/m2/dia), a menos que os critérios de toxicidade para encerrar a fase acelerada sejam atendidos anteriormente.

Durante a fase acelerada, as decisões de escalar, expandir ou desescalar serão tomadas quando todos os pacientes no nível de dose atual tiverem concluído um ciclo (2 semanas) de PRI-724 e recebido pelo menos 75% do PRI planejado -724 dose, ou experimentou um MT ou DLT.

Durante a fase 3+3 padrão, as decisões de escalar, expandir ou desescalar serão tomadas quando todos os pacientes no nível de dose atual tiverem completado dois ciclos (4 semanas) de PRI-724 e recebido pelo menos 75% do dose planejada de PRI-724 ou experimentou DLT.

Durante a porção da Fase Ib, o escalonamento de dose em pacientes com CRC começará no Nível 9 das doses avaliadas durante a Fase Ia (640 mg/m2/dia). Até 2 níveis de dose serão avaliados (640 e 905 mg/m2/dia; potencial para avaliar uma dose intermediária não examinada anteriormente, se indicado) usando um projeto padrão 3+3 (escalonamento de dose em etapa única). As decisões de escalar, expandir ou desescalar serão tomadas quando todos os pacientes no nível de dose atual tiverem completado dois ciclos (4 semanas) de PRI-724 mais mFOLFOX6 (ou seja, 2 cursos de PRI-724 e 2 cursos de mFOLFOX6) , e receberam pelo menos 75% da dose planejada de PRI-724 ou experimentaram um DLT.

Tanto na Fase 1a quanto na Fase 1b, a decisão de escalar, expandir ou desescalar uma coorte pode ser tomada pelo Patrocinador e pelo(s) Investigador(es) na ausência de um DLT definido se for determinado que um nível de dose é impraticável devido à frequência ou natureza das toxicidades que não atendem aos critérios DLT. Nesse caso, quando uma determinada dose é considerada impraticável, a próxima coorte de dose mais baixa pode ser expandida para investigação adicional. Assim que dados de segurança adicionais estiverem disponíveis, pode-se considerar a identificação da dose mais baixa como MTD ou dose recomendada da Fase 2.

Ao longo do estudo, a inscrição será escalonada entre o primeiro e o segundo paciente em cada nova coorte, para permitir que um ciclo (2 semanas) decorra antes de inscrever o segundo paciente na coorte.

As seguintes toxicidades consideradas pelo investigador como pelo menos possivelmente relacionadas à terapia em estudo (ou terapia em estudo mais quimioterapia) são definidas como DLTs:

DLTs não hematológicos:

• Todas as toxicidades não hematológicas de Grau 3-4 que representam um aumento de 2 graus desde a linha de base, excluindo:

  • Náuseas, vômitos e diarreia não tratados ou tratados inadequadamente
  • Alopecia
  • Fadiga de grau 3 que retorna ao grau 2 ou inferior em 7 dias
• Anormalidades laboratoriais e/ou metabólicas de Grau 3 que não retornam ao Grau 2 ou inferior em 72 horas, apesar do tratamento
• QTcF > 500 ms OU um aumento no QTc em 60 ms da linha de base

DLTs hematológicos:

• neutropenia grau 4
• Trombocitopenia grau 4
• febre neutropênica
• ≥ Anemia de grau 3 que não responde a cuidados de suporte, incluindo transfusão de sangue e/ou terapia com eritropoetina
• Trombocitopenia de grau 3 com sangramento clinicamente significativo O período de observação DLT, medido a partir do início da infusão no primeiro dia, é de 2 semanas para a fase acelerada na fase Ia e de 4 semanas para a fase 3 + 3 em ambas as fases Partes Ia e Fase Ib do ensaio.

Toxicidade moderada (MT) é definida como qualquer toxicidade ≥ Grau 2 (exceto alopecia) que é considerada pelo investigador como pelo menos possivelmente relacionada à terapia do estudo e que não se qualifica como DLT.

Durante a porção da Fase Ia, MTD é definido como o nível de dose mais alto testado no qual nenhum paciente ou apenas 1 paciente experimentou um DLT atribuível ao(s) medicamento(s) do estudo, quando pelo menos 6 pacientes foram tratados com essa dose e são avaliáveis ​​quanto à toxicidade . O MTD é um nível de dose abaixo da dose máxima administrada (MAD), que é o nível de dose mais baixo testado no qual 2 ou mais pacientes experimentaram um DLT atribuível ao(s) medicamento(s) do estudo. Na Fase Ia, pelo menos 6 pacientes serão tratados no MTD.

Durante a porção da Fase Ib, o MTD é definido como o nível de dose mais alto testado no qual nenhum paciente ou apenas 1 paciente experimentou um DLT atribuível ao(s) medicamento(s) do estudo, quando pelo menos 6 pacientes foram tratados nessa dose e são avaliáveis ​​para toxicidade, ou quando < 33,3% dos pacientes experimentaram um DLT atribuível ao(s) medicamento(s) do estudo quando 7 a 12 pacientes foram tratados com essa dose e são avaliáveis ​​quanto à toxicidade. (Isso permitiria até 2 DLTs quando 7 a 9 pacientes foram incluídos na coorte de expansão ou até 3 DLTs quando 10 a 12 pacientes foram incluídos na coorte de expansão.) O MTD é um nível de dose abaixo do MAD, que é a dose mais baixa testada em que > 1 paciente em uma coorte de 3 a 6 pacientes, ou > 33,3% dos pacientes em uma coorte expandida de 7 a 12 pacientes, experimentou um DLT atribuíveis ao(s) medicamento(s) do estudo. Na Fase Ib, pelo menos 12 pacientes serão tratados no MTD.

Existe potencial para expansão de uma coorte de dose mais baixa de até 12 pacientes se a coorte de MTD inicialmente identificada e expandida exceder a tolerabilidade.