がんの化学療法と手術が運動能力に及ぼす影響

研究の概要

研究者らは、3つのNHS教育病院で選択的上部消化管癌切除術（食道切除術および胃切除術）の前にNACを受けている患者を対象とした前向き盲検観察コホート研究を提案している。 NAC前後の運動能力（フィットネス）はCPETを使用して評価され、導出された変数（AT、VO2ピーク）と臨床転帰の関係が説明されます。 術後の転帰は臨床的に意味のある客観的な記録となり、術後罹患率調査 (POMS) で記述される術後 1 年後の死亡率と短期間の術後危害、EQ5D アンケートを使用した生活の質、およびリソースの使用 (例: 病院のベッド使用率）。 仮説は、手術後の結果に関連することが知られている運動変数と要因を組み込んだ予測モデルを構築することによってテストされます（例：手術後の結果）。 年齢、性別、開腹手術と腹腔鏡手術）。 たとえば、主要仮説の場合、(i) ベースライン運動能力と (ii) ベースライン運動能力および運動能力の相対的な減少を使用して、1 年死亡のリスクを予測するモデルが開発されます。 目的は、ベースラインの運動を調整した後、両方のモデルの予測能力を比較して、運動能力の相対的な低下がどの程度予後的であるかを確認することです。 さらに、仮説 1 は対応のある t 検定を使用して NAC 前後の AT を比較することによって調査され、仮説 2 は同じ AT バンドに留まる患者と悪化した患者の間の 1 年死亡リスクをカイを使用して比較することによって調査されます。平方テスト。 ロジスティック回帰を使用して、潜在的な交絡因子を調整して分析を繰り返します。

研究の実施

この研究は、サウサンプトン大学病院 NHS トラスト、エインツリー大学病院 NHS 財団トラスト、およびブリストル大学病院内で実施されます。 すべての研究スタッフは最新の GCP トレーニングの証拠を保持し、患者と直接接触する研究者は正式な同意コースを受講します。

研究のプロセス

連絡先 1: 適格性と募集 (外科医および研究看護師) 研究募集の適格性を確立するために、連続する患者は包含基準と除外基準についてスクリーニングされます。 患者は、手術と NAC のリストに登録された後、外科クリニックでアプローチされます。 適格な患者にアプローチし、要求された研究について話し合う機会が与えられます。 研究の目的と実施について、インフォームド・コンセントのプロセスとともに説明します。 患者が自分の決定を熟考するために 24 時間の時間が与えられます。

プロトコル

最初の外来診察時に研究について言及されました。

資格と募集（外科医および研究看護師）

予備的な適格性の決定 MultiDisciplinary Team Meeting(MDT) MDT 後の調査 (超音波内視鏡) の際に患者情報と採用について話し合われます。 患者が研究の続行を検討している場合は、CPET を予約します。 続行しない決定がなされた場合、CPET はキャンセルされます。

同意と登録 (研究看護師) 患者には、研究に関する質問をする追加の機会が与えられます。 研究への参加を選択した患者から書面によるインフォームドコンセントが得られます。

ベースラインデータが収集されます

• 患者の特徴
• EQ5D を使用した生活の質

ベースラインCPET：（CPET生理学者/科学者）研究に同意した患者は、サイクルエルゴメーターで傾斜プロトコルを使用して症状を限定した運動を行います。 この呼吸ごとのシステムは、患者のガス交換、心臓追跡 (12 誘導 ECG)、および酸素飽和度を継続的に測定します。 プロトコールは次のとおりです。3 分間の休憩時間と、さらに 3 分間の無負荷ペダリングの後に、10 ～ 20 ワットのランプ (患者の体力に応じて) の傾斜運動を約 8 ～ 12 分間行います。

上記のネオジュバント化学療法後の CPET (CPET 科学者) プロトコル。 これは、NAC の最後のサイクル (食道がんの場合は 2 サイクル、胃がんの場合は 3 サイクル) の終了から 4 週間後に行われます。

PostNAC 一般的な生活の質 EQ5D(NAC の完了 (YES/NO))

術前の病院訪問（看護師） 入院時 周術期リスクの測定：死亡率および罹患率（OPOSSUM）スコア（術前コンポーネント）を列挙するための生理学的重症度スコアおよび手術重症度スコアの食道バージョン。

術後の病院訪問（研修看護師） 術後 3、5、8、15 日目。 OPOSSUM スコアの術後要素。 術後の短期的危害: 術後 3、5、8、15 日目の術後罹患率調査 (POMS)(16)

最終退院時の追跡データ収集 患者との接触なし

手術後 30 日および 1 年後のフォローアップ 12 か月のフォローアップ予約 生活の質 (QoL)EQ5D

経過観察中 患者との接触なし

National Medical Information Service による死亡日 (継続中、下記を参照)

データ収集

1. ベースラインデータ

患者の特徴: 研究 ID、病院番号、性別、生年月日 (計算された年齢)、身長と体重 (計算された BMI および計算された理想体重)、喫煙 (なし、以前、現在)、アルコール (なし、最小限、中程度、大量)、郵便番号 (社会経済的貧困の指標を取得するため)、遺伝子分析用の血液サンプル (5 ml)。 (+/バイオマーカー + ヘマグロビン)。

•生活の質 (QoL) ユーロクオリティ (EQ5D) (19)

2•CPET

AT時のVO2とVO2ピーク。 追加の CPET 派生変数とスパイロメトリー変数。

3. 術前の通院

リスク対策:

OPOSSUM スコアの生理学的スコアを計算するために必要な変数と係数。 RCRIの計算に必要な要素

3. 術後の通院 OPOSSUM の手術スコアを計算するための要素 (9 つのドメインにおける罹患の有無を記述する術後 3、5、8、および 15 日目の術後罹患率調査 (POMS) (以下を参照))

院内死亡（日付） 最終退院時およびその後の追跡データ収集

ベッド使用量を計算するための、入院期間中の患者の位置 (一般病棟、救命病棟)。 再手術、救命救急への再入院、再入院 QoL 測定: 術後 30 日および 1 年後の EQ5D。

National Medical Information Service からの死亡日 (継続的に更新されます)。

測定値の正当化 予測変数 (AT および VO2 ピーク) の正当化 AT および VO2 ピークにおける VO2 (酸素消費量) は (CPET を使用して) 確実に測定可能であり、運動能力 (またはフィットネス) の尺度として広く受け入れられています。 CPET を使用せずに、運動能力 (フィットネス) を確実に測定するこれほど簡単で安価な方法はありません。 LT と VO2 Peak は両方とも、大手術後の転帰と関連していることが知られています。

他の CPET 変数の正当化 運動能力 (フィットネス) の制限の理由を調査し、これらの変化を軽減するためにどのような種類の介入が効果的であるかを知るために、他の CPET 由来変数も記録されます。

リスク尺度の正当性 O-POSSUM は、CPET から導出された変数の予測パフォーマンスを比較するための基準を提供する信頼性の高い有効な周術期リスク尺度です。

術後結果尺度の正当化 一次および二次結果変数の正当化

• 死亡

主要結果変数は、手術日から 1 年後の全死因死亡率となります。 研究者らは、次のようないくつかの理由からこの変数を選択しました。

• 患者、介護者、管理者、政策立案者にとって意味のあるものです。
• 容易に検証できるため、信頼性が高くなります。
• 管理可能な時間枠内で収集できるサンプル サイズの予測モデルを構築できるように、十分な頻度で発生します。

この変数の限界は、死因は化学療法や手術に直接関係しない可能性があるが、病気の進行や再発によって発生する可能性があることです。 しかし、全死因死亡率は依然として患者にとって重要な結果である。

• POMS NAC、手術、短期的危害の関係を調査するために、研究者らは術後罹患率調査（POMS）を使用して術後の短期的危害を監視することを提案しています。 POMS は、短期間の術後害を評価する唯一の有効性が確認された尺度であり 16、アウトカム研究と有効性研究に使用されています。 現在、MRC および NIHR の資金提供による研究において主要な結果変数として使用されています。
• EQ5D を使用した生活の質 (QoL) の測定 NAC と手術が患者の生活の質に及ぼす影響は、検証済みのアンケートを使用して評価されます。 研究者は、アンケートを使用して患者の状態の主観的な変化を評価します。 アンケートは患者様ご自身で記入していただきますので、所要時間は合計15～20分程度となります。 使用される質問票は、大手術後の汎用 PROM としての使用が推奨されている EQ5D になります。
• リソースの使用 研究対象患者の臨床経過とリソースの使用の全体像を得るために、追加の結果変数には次のものが含まれます: 再手術、再入院、術後の入院期間、再入院、術後の病院の総ベッド使用量、術後の救命救急入院期間、救命救急への再入院、術後の救命救急ベッドの総使用量。

サンプルサイズ (プロジェクトの目的) にリストされている仮説は、手術後の結果に関連することが知られている運動変数と要因 (例: 運動変数) を組み込んだ予測モデルを構築することによってテストされます。 年齢、性別、開腹手術と腹腔鏡手術）。 主な仮説では、(i) ベースライン運動能力、(ii) ベースライン運動能力、および運動能力の相対的な低下を使用して、1 年死亡のリスクを予測するモデルが開発されます。

目的は、ベースラインの運動を調整した後、両方のモデルの予測能力を比較して、運動能力の相対的な低下がどの程度予後的であるかを確認することです。 信頼できる予測モデルを開発するには、約 252 人の患者が必要です。 これは「10 の法則」を使用しており、1 年間の死亡率が 20% (控えめな推定値) であり、モデルには 5 つの因子が含まれていると仮定しています (例: 年齢、性別、腫瘍の中心、腫瘍の位置、腹腔鏡と開腹）。

NAC 検査と 2 回の CPET 検査の不完了率が 20% であると仮定すると (リバプールのデータに基づく)、25 か月の募集期間中に約 525 人の患者がセンターに参加することになるため、これは達成可能です (過去 3 年間の患者処理量の平均に基づき、予想採用率は60％。

仮説 1 のサンプルサイズ: 5% 有意水準、90% 検出力で対応のある t 検定を使用して VO2@LT の 1 [単位] の差を検出するには、152 人の患者のサンプルが必要です。 これは、VO2@LT 値の差の標準偏差が 3.8 [単位] であると仮定しています。

仮説 2B のサンプル サイズ: 5% の有意水準と 80% の検出力。 これは、両方のグループに同じ数の患者がいると仮定しています。

分析計画

1. 運動能力の変化と臨床転帰との関係。
2. 運動能力およびその他の CPET 変数に対する化学療法の影響。 NAC 検査と 2 つの CPET 検査を完了していない患者は、研究に参加する資格があり、データが収集されます。 サンプルサイズの計算と一次分析は、NAC の前後で CPET を完了した患者から行われます。 二次分析には、NAC の前後で CPET を完了できなかった患者が含まれ、手術を受けた患者とその後手術がキャンセルされた患者を比較します。

ベースラインと運動能力の変化を含む患者の特徴、および1年死亡率、罹患率、およびPROMSを含む臨床転帰を説明するために、記述的分析（平均と割合）が実行されます。

仮説 1 の計算は、NAC 前後のフィットネス (VO2@AT を使用) の比較に基づいています。 これは患者内での比較であるため、研究者は対応のある t 検定を使用します。 患者内差異の標準偏差は 3.8 と仮定されます。 これはバックグラウンドのパイロット データから推定され、前後の値の相関が 0.5 であると仮定しています。 パイロットデータの差が 2.1 であったため、臨床的に重要な差 1 は保守的で実現可能であると考えられました。 仮説 2B の計算は、患者を次の 2 つのグループに二分することに基づいています: a) NAC 後に悪化する患者 b) NAC 後に悪化しない患者。 2 つのグループ間の死亡率を比較するために、研究者はカイ 2 乗検定を使用します (ただし、ドロップアウトが問題になる場合はログランク検定が適切かもしれません)。 2 つのグループはほぼ同等であり (これについては別の場所で説明します)、2 つのグループの死亡率はそれぞれ 30% と 15% であると想定されます。

仮説 2/2A のサンプル サイズの計算は検出力に基づいているのではなく、堅牢で信頼性の高いリスク モデルを開発するために必要なデータ量に基づいています。 アイデアは、preNAC 要因に基づいてリスク予測モデルを開発し、その予測能力を定量化することです (たとえば、ROC 領域を使用)。 McCulloch (BMJ、2003) も同様のことを行っています。 次に、研究者らはモデルに postNAC 適合性を追加し、この追加のデータが追加の予測能力を提供するかどうかを確認します。

リスク モデルのサンプル サイズを計算する通常のアプローチは、10 の法則に基づいています。つまり、研究者は、モデル内の予測因子の 10 倍の数の (死亡) イベントを必要とします。 私たちのモデルには 5 つの因子があるため、調査者は 50 のイベントを必要とします。 死亡率を 20% と仮定すると、研究者は合計 250 人の患者を必要とすることになります。 これは、事前に定義された臨床効果を検出するための特定の力を与えるものではなく (NAC 前後の適合性は相関している可能性が高いため、これは非常に困難な計算になります)、むしろ定量化するリスク予測モデルに適合させるのに十分なデータを提供することに注意してください。 NAC 後のフィットネスによるさらなるメリット。