Die Auswirkung von Chemotherapie und Chirurgie bei Krebs auf die körperliche Leistungsfähigkeit

ZUSAMMENFASSUNG DER STUDIE

Die Forscher schlagen eine prospektive verblindete Beobachtungskohortenstudie an Patienten vor, die sich vor einer elektiven Resektion von Krebs im oberen Gastrointestinaltrakt einer NAC unterziehen (Ösophagektomie und Gastrektomie) in drei Lehrkrankenhäusern des NHS. Die körperliche Leistungsfähigkeit (Fitness) vor und nach NAC wird mittels CPET bewertet und die Beziehung zwischen den abgeleiteten Variablen (AT, VO2-Peak) und den klinischen Ergebnissen wird beschrieben. Postoperative Ergebnisse werden objektiv erfasst und klinisch bedeutsam sein und umfassen die Mortalität ein Jahr nach der Operation und kurzfristige postoperative Schäden, die durch die PostOperative Morbidity Survey (POMS) beschrieben werden. Lebensqualität mithilfe des EQ5D-Fragebogens und Ressourcenverbrauch (z. B. Krankenhausbettenauslastung). Die Hypothesen werden durch die Konstruktion von Vorhersagemodellen getestet, die Trainingsvariablen und Faktoren einbeziehen, von denen bekannt ist, dass sie mit dem Ergebnis nach der Operation zusammenhängen (z. B. Alter, Geschlecht, offene versus laparoskopische Chirurgie). Beispielsweise werden für die Primärhypothese Modelle entwickelt, um das Risiko einer einjährigen Sterblichkeit vorherzusagen, und zwar unter Verwendung (i) der Basis-Trainingskapazität und (ii) der Basis-Trainingskapazität und der relativen Abnahme der Trainingskapazität. Das Ziel besteht darin, die Vorhersagefähigkeit beider Modelle zu vergleichen, um festzustellen, wie prognostisch der relative Rückgang der Trainingskapazität nach Anpassung an das Basistraining ist. Darüber hinaus wird Hypothese 1 untersucht, indem AT vor und nach NAC mithilfe eines gepaarten T-Tests verglichen wird, und Hypothese 2 wird untersucht, indem das Risiko einer 1-Jahres-Mortalität zwischen Patienten verglichen wird, die im gleichen AT-Band bleiben, und solchen, deren Verschlechterung sich mithilfe eines Chi verschlechtert quadrierter Test. Die logistische Regression wird verwendet, um die Analyse unter Berücksichtigung potenzieller Störfaktoren zu wiederholen.

Studiendurchführung

Diese Studie wird im Rahmen des Southampton University Hospitals NHS Trust, des Aintree University Hospitals NHS Foundation Trust und der University Hospitals, Bristol durchgeführt. Alle Forschungsmitarbeiter verfügen über einen Nachweis über eine aktuelle GCP-Schulung und Prüfärzte mit direktem Patientenkontakt werden einen formellen Einwilligungskurs absolvieren.

STUDIENPROZESS

KONTAKT 1: BERECHTIGUNG UND REKRUTIERUNG (CHIRURG & STUDIERENDE KRANKENSCHWESTER) Aufeinanderfolgende Patienten werden auf Einschluss- und Ausschlusskriterien überprüft, um ihre Eignung für die Studienrekrutierung festzustellen. Patienten werden in chirurgischen Kliniken angesprochen, nachdem sie für eine Operation plus NAC aufgelistet wurden. Geeignete Patienten werden angesprochen und um die Möglichkeit gebeten, die Studie zu besprechen. Die Studienziele und -durchführung werden ebenso erläutert wie der Prozess der Einwilligung nach Aufklärung. Dem Patienten wird eine Frist von 24 Stunden eingeräumt, in der er über seine Entscheidung nachdenken kann.

PROTOKOLL

Studie beim ersten ambulanten Termin erwähnt.

BERECHTIGUNG UND REKRUTIERUNG (CHIRURG & STUDIERENDE KRANKENSCHWESTER).

Vorläufige Eignung festgelegt. Multidisziplinäres Teamtreffen (MDT). Patienteninformationen und Rekrutierung werden zum Zeitpunkt der Untersuchung nach der MDT (endoskopischer Ultraschall) besprochen. CPET wird gebucht, wenn der Patient erwägt, mit der Studie fortzufahren. CPET wurde abgesagt, wenn entschieden wurde, nicht fortzufahren.

EINWILLIGUNG UND ANMELDUNG (STUDIENSCHWESTER) Den Patienten wird zusätzlich die Möglichkeit gegeben, Fragen zur Studie zu stellen. Von Patienten, die sich für die Teilnahme an der Studie entscheiden, wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Anschließend werden Basisdaten erhoben

• Patienteneigenschaften
• Lebensqualität mit EQ5D

BASELINE CPET: (CPET-Physiologe/Wissenschaftler) Patienten, die der Studie zustimmen, führen symptombegrenzte Übungen unter Verwendung eines Rampenprotokolls auf einem Fahrradergometer durch. Dieses Atemzug-für-Atemzug-System misst kontinuierlich den Gasaustausch, die Herzaufzeichnung (12-Kanal-EKG) und die Sauerstoffsättigung des Patienten. Das Protokoll sieht wie folgt aus: Eine Ruhephase von 3 Minuten und dann weitere 3 Minuten unbelastetes Treten, gefolgt von der gesteigerten Übung mit 10–20 Watt Rampe (abhängig von der Fitness des Patienten) für einen Zeitraum von ca. 8–12 Minuten.

CPET-Protokoll (CPET SCIENTIST) nach neoadjuvanter Chemotherapie wie oben. Dies geschieht 4 Wochen nach dem Ende des letzten NAC-Zyklus (2 Zyklen bei Speiseröhrenkrebs und 3 Zyklen bei Magenkrebs).

PostNAC Generische Lebensqualität EQ5D (Abschluss von NAC (JA/NEIN)

PRÄOPERATIVE KRANKENHAUSBESUCHE (STUDIENSCHWESTER) Bei Aufnahme ins Krankenhaus Maß des perioperativen Risikos: Ösophaogeale Version des Physiologischen und Operativen Schweregrad-Scores zur Erfassung von Mortalität und Morbidität (OPOSSUM)-Score (präoperative Komponenten).

POSTOPERATIVE KRANKENHAUSBESUCHE (STUDIENSCHWESTER) Postoperative Tage 3,5,8 und 15. Postoperative Komponenten des OPOSSUM Score. Kurzfristiger postoperativer Schaden: Post-Operative Morbidity Survey (POMS)(16) an den postoperativen Tagen 3, 5, 8 und 15)

FOLLOW-UP-DATENERFASSUNG BEI DER ENDGÜLTIGEN KRANKENHAUSENTLASSUNG Kein Patientenkontakt

FOLLOW-UP 30 TAGE UND 1 JAHR NACH DER OPERATION 12-monatiger Nachuntersuchungstermin Lebensqualität (QoL)EQ5D

NACHVERFOLGUNG LÄUFT Kein Patientenkontakt

Sterbedatum über den National Medical Information Service (aktuell, siehe unten)

DATENSAMMLUNG

1. BASISDATEN

Patientenmerkmale: Studien-ID, Krankenhausnummer, Geschlecht, Geburtsdatum (berechnetes Alter), Größe und Gewicht (berechneter BMI und berechnetes Idealgewicht), Rauchen (nie, früher, jetzt), Alkohol (nie, minimal, mäßig, stark), Postleitzahl (um einen Index der sozioökonomischen Benachteiligung zu erhalten), Blutprobe (5 ml) für die genetische Analyse. (+/Biomarker + Hämaglobin).

•Lebensqualität (QoL) EuroQol (EQ5D) (19)

2•CPET

VO2 bei AT und VO2-Spitze. Zusätzliche CPET-abgeleitete und Spirometrie-Variablen.

3. PRÄOPERATIVE KRANKENHAUSBESUCHE

Risikomaßnahmen:

Variablen und Faktoren, die zur Berechnung des physiologischen Scores des OPOSSUM-Scores erforderlich sind. Zur Berechnung des RCRI erforderliche Faktoren

3. POSTOPERATIVE KRANKENHAUSBESUCHE Elemente zur Berechnung des operativen Scores von OPOSSUM (Post-Operative Morbidity Survey (POMS) an den postoperativen Tagen 3,5,8 und 15 (siehe unten), die das Vorliegen bzw. Fehlen von Morbidität in 9 Bereichen beschreiben

Tod im Krankenhaus (Datum) NACHVERFOLGUNG DER DATENERFASSUNG BEI DER ENDGÜLTIGEN KRANKENHAUSENTLASSUNG UND DARÜBER

Patientenstandort während des gesamten Krankenhausaufenthalts (Allgemeinstation, Intensivstation), um die Bettennutzung zu berechnen. Reoperation, Rückübernahme auf die Intensivstation, Rückübernahme ins Krankenhaus. Lebensqualitätsmessungen: EQ5D, 30 Tage und 1 Jahr nach der Operation.

Sterbedatum vom National Medical Information Service (kontinuierlich aktualisiert).

BEGRÜNDUNG DER MASSNAHMEN Begründung der Prädiktorvariablen (AT und VO2-Spitze) Die VO2 (Sauerstoffverbrauch) bei AT und VO2-Spitze sind zuverlässig messbare (mittels CPET) und weithin akzeptierte Maße für die körperliche Leistungsfähigkeit (oder Fitness). Es gibt keine einfachere oder kostengünstigere Methode zur zuverlässigen Messung der körperlichen Leistungsfähigkeit (Fitness) ohne CPET. Es ist bekannt, dass sowohl LT als auch VO2 Peak mit dem Ergebnis nach einer größeren Operation zusammenhängen.

Begründung anderer CPET-Variablen Andere von CPET abgeleitete Variablen werden ebenfalls aufgezeichnet, um die Gründe für Einschränkungen der körperlichen Leistungsfähigkeit (Fitness) zu untersuchen und Informationen darüber zu erhalten, welche Arten von Interventionen wirksam sein könnten, um diese Veränderungen abzumildern.

Begründung von Risikomaßen O-POSSUM ist ein zuverlässiges und gültiges Maß für das perioperative Risiko, das einen Standard liefert, mit dem die Vorhersageleistung der vom CPET abgeleiteten Variablen verglichen werden kann.

BEGRÜNDUNG POSTOPERATIVER ERGEBNISMASSNAHMEN. Begründung primärer und sekundärer Ergebnisvariablen

• Mortalität

Die primäre Ergebnisvariable wird die Gesamtmortalität 1 Jahr nach dem Operationsdatum sein. Die Forscher wählten diese Variable aus mehreren Gründen, unter anderem weil sie:

• Ist für Patienten, Betreuer, Administratoren und politische Entscheidungsträger von Bedeutung.
• Ist leicht überprüfbar und daher zuverlässig.
• Tritt mit ausreichender Häufigkeit auf, um die Erstellung eines Vorhersagemodells mit einer Stichprobengröße zu ermöglichen, die innerhalb eines überschaubaren Zeitrahmens erfasst werden kann.

Einschränkungen dieser Variable bestehen darin, dass die Todesursache möglicherweise nicht direkt mit einer Chemotherapie oder Operation zusammenhängt, sondern auf das Fortschreiten oder Wiederauftreten der Krankheit zurückzuführen sein kann. Die Gesamtmortalität bleibt jedoch ein wichtiger Endpunkt für die Patienten.

• POMS Um den Zusammenhang zwischen NAC, Operation und kurzfristigem Schaden zu untersuchen, schlagen die Forscher vor, kurzfristige postoperative Schäden mithilfe der PostOperative Morbidity Survey (POMS) zu überwachen. POMS ist das einzige validierte Maß für kurzfristige postoperative Schäden16 und wurde in der Ergebnisforschung und Wirksamkeitsforschung verwendet. Es wird derzeit als primäre Ergebnisvariable in MRC- und NIHR-finanzierten Studien verwendet.
• Messungen der Lebensqualität (QoL) mit EQ5D Die Auswirkungen von NAC und Operationen auf die Lebensqualität des Patienten werden anhand eines validierten Fragebogens bewertet. Die Prüfärzte bewerten subjektive Veränderungen im Zustand des Patienten anhand eines Fragebogens. Die Fragebögen werden vom Patienten selbst ausgefüllt und nehmen insgesamt etwa 15–20 Minuten in Anspruch. Bei den zu verwendenden Fragebögen handelt es sich um EQ5D, das als generisches PROM nach größeren chirurgischen Eingriffen empfohlen wird.
• Ressourcennutzung Um ein vollständiges Bild des klinischen Verlaufs und der Ressourcennutzung der Studienpatienten zu erhalten, werden zusätzliche Ergebnisvariablen umfassen: Reoperation, Rückübernahme ins Krankenhaus, Dauer des postoperativen Krankenhausaufenthalts, Rückübernahme ins Krankenhaus, gesamte postoperative Bettennutzung im Krankenhaus , Dauer des postoperativen Aufenthalts auf der Intensivstation, Rückübernahme in die Intensivstation, gesamte postoperative Bettennutzung auf der Intensivstation.

PROBENGRÖSSE Die in (Ziele des Projekts) aufgeführten Hypothesen werden durch die Konstruktion von Vorhersagemodellen getestet, die Trainingsvariablen und Faktoren einbeziehen, von denen bekannt ist, dass sie mit dem Ergebnis nach der Operation zusammenhängen (z. B. Alter, Geschlecht, offene versus laparoskopische Chirurgie). Für die primäre Hypothese werden Modelle entwickelt, um das Risiko einer einjährigen Sterblichkeit vorherzusagen, und zwar unter Verwendung (i) der Basis-Trainingskapazität und (ii) der Basis-Trainingskapazität und der relativen Abnahme der Trainingskapazität.

Das Ziel besteht darin, die Vorhersagefähigkeit beider Modelle zu vergleichen, um festzustellen, wie prognostisch der relative Rückgang der Trainingskapazität nach Anpassung an das Basistraining ist. Um zuverlässige Vorhersagemodelle zu entwickeln, sind etwa 252 Patienten erforderlich. Hierbei wird die „10er-Regel“ verwendet und davon ausgegangen, dass die einjährige Sterblichkeitsrate 20 % beträgt (konservative Schätzung) und dass Modelle 5 Faktoren enthalten (z. B. Alter, Geschlecht, Zentrum, Lage des Tumors, laparoskopisch versus offen).

Unter der Voraussetzung, dass 20 % der NAC- und 2 CPET-Tests nicht abgeschlossen werden (basierend auf Liverpool-Daten), wird dies erreichbar sein, da etwa 525 Patienten während des 25-monatigen Rekrutierungszeitraums die Zentren besuchen werden (basierend auf dem durchschnittlichen Patientendurchsatz der letzten drei Jahre, mit einem erwartete Rekrutierungsquote von 60 %.

Stichprobengröße für Hypothese 1: Eine Stichprobe von 152 Patienten wäre erforderlich, um einen Unterschied in 1 [Einheit] VO2@LT mithilfe eines gepaarten t-Tests auf dem Signifikanzniveau von 5 % mit 90 % Trennschärfe festzustellen. Hierbei wird davon ausgegangen, dass die Standardabweichung der Differenz der VO2@LT-Werte 3,8 [Einheiten] beträgt.

Stichprobengröße für Hypothese 2B: Eine Stichprobengröße von 242 ist erforderlich, um mithilfe eines Chi-Quadrat-Tests einen Unterschied in den Ein-Jahres-Sterblichkeitsraten von 15 % (30 % gegenüber 15 %) zwischen den beiden LT-Änderungsgruppen (keine Änderung/Verschlechterung) festzustellen das 5 %-Signifikanzniveau mit 80 % Trennschärfe. Dies setzt voraus, dass in beiden Gruppen gleich viele Patienten vorhanden sind.

ANALYSEPLAN

1. Zusammenhang zwischen Veränderungen der Trainingskapazität und dem klinischen Ergebnis.
2. Auswirkung der Chemotherapie auf die körperliche Leistungsfähigkeit und andere CPET-Variablen. Patienten, die die NAC- und 2 CPET-Tests nicht absolvieren, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt und ihre Daten werden erfasst. Die Berechnung der Stichprobengröße und die Primäranalyse beziehen sich auf Patienten, die CPET vor und nach NAC abschließen. Sekundäre Analysen umfassen Patienten, die CPET vor und nach NAC nicht abschließen konnten, und vergleichen Patienten, die sich einer Operation unterzogen haben, und solche, bei denen die Operation anschließend abgebrochen wurde.

Es werden deskriptive Analysen (Mittelwerte und Proportionen) durchgeführt, um die Merkmale der Patienten zu beschreiben, einschließlich Ausgangswert und Veränderungen der körperlichen Leistungsfähigkeit, sowie ihre klinischen Ergebnisse, einschließlich 1-Jahres-Mortalität, Morbidität und PROMS.

Die Berechnung für Hypothese 1 basiert auf einem Fitnessvergleich (unter Verwendung von VO2@AT) vor und nach NAC. Da es sich um einen Vergleich innerhalb des Patienten handelt, verwenden die Forscher den gepaarten T-Test. Die Standardabweichung für den Unterschied innerhalb des Patienten wird mit 3,8 angenommen. Dies wurde anhand der Pilotdaten im Hintergrund geschätzt und geht von einer Korrelation von 0,5 zwischen Vorher- und Nachherwerten aus. Der klinisch wichtige Unterschied von 1 wurde als konservativ und machbar angesehen, da die Pilotdaten einen Unterschied von 2,1 aufwiesen. Die Berechnung für Hypothese 2B basiert auf einer Dichotomisierung von Patienten in zwei Gruppen: a) diejenigen, deren Zustand sich nach NAC verschlechtert, b) diejenigen, bei denen dies nicht der Fall ist. Um die Sterblichkeitsraten zwischen den beiden Gruppen zu vergleichen, würden die Forscher einen Chi-Quadrat-Test verwenden (obwohl ein Logrank-Test angebracht sein kann, wenn Schulabbruch ein Problem darstellt). Es wird davon ausgegangen, dass die beiden Gruppen ungefähr gleich sind (dies wird an anderer Stelle besprochen) und dass die Sterblichkeitsraten für die beiden Gruppen 30 % bzw. 15 % betragen.

Die Stichprobengrößenberechnung für Hypothese 2/2A basiert nicht auf der Leistung, sondern auf der Datenmenge, die zur Entwicklung eines robusten und zuverlässigen Risikomodells erforderlich ist. Die Idee besteht darin, ein Risikovorhersagemodell auf Basis von preNAC-Faktoren zu entwickeln und dessen Vorhersagefähigkeit zu quantifizieren (z. B. mithilfe der ROC-Fläche). McCulloch (BMJ, 2003) macht etwas Ähnliches. Als nächstes werden die Forscher dem Modell die PostNAC-Fitness hinzufügen und feststellen, ob diese zusätzlichen Daten zusätzliche Vorhersagefähigkeiten bieten.

Der übliche Ansatz zur Berechnung der Stichprobengröße für ein Risikomodell basiert auf der 10er-Regel, das heißt, die Forscher benötigen zehnmal so viele (Mortalitäts-)Ereignisse, wie Prädiktoren im Modell vorhanden sind. Unsere Modelle werden 5 Faktoren haben, sodass die Ermittler 50 Ereignisse benötigen. Unter der Annahme einer Sterblichkeitsrate von 20 % gehen die Forscher davon aus, dass sie insgesamt 250 Patienten benötigen. Beachten Sie, dass uns dies nicht die spezifische Fähigkeit gibt, einen vordefinierten klinischen Effekt zu erkennen (dies wäre eine sehr schwierige Berechnung, da die Fitness vor und nach NAC wahrscheinlich korreliert), sondern uns vielmehr genügend Daten liefert, um Risikovorhersagemodelle zur Quantifizierung anzupassen der zusätzliche Nutzen der Post-NAC-Fitness.