El efecto de la quimioterapia y la cirugía para el cáncer en la capacidad de ejercicio

RESUMEN DEL ESTUDIO

Los investigadores proponen un estudio de cohorte observacional ciego prospectivo de pacientes sometidos a NAC antes de la resección electiva del cáncer gastrointestinal superior (esofagectomía y gastrectomía) en tres hospitales universitarios del NHS. La capacidad de ejercicio (fitness) antes y después de NAC se evaluará mediante CPET y se describirá la relación entre las variables derivadas (AT, VO2 pico) y los resultados clínicos. Los resultados posoperatorios se registrarán de manera objetiva clínicamente significativa e incluirán la mortalidad 1 año después de la cirugía y el daño posoperatorio a corto plazo descrito por la Encuesta de morbilidad posoperatoria (POMS) Quality of lifer utilizando el cuestionario EQ5D y el uso de recursos (p. utilización de camas de hospital). Las hipótesis se probarán mediante la construcción de modelos predictivos que incorporen variables de ejercicio y factores que se sabe que están relacionados con el resultado después de la cirugía (p. edad, género, cirugía abierta versus laparoscópica). Por ejemplo, para la Hipótesis Primaria, se desarrollarán modelos para predecir el riesgo de mortalidad en un año usando (i) la capacidad de ejercicio de referencia y (ii) la capacidad de ejercicio de referencia y la disminución relativa en la capacidad de ejercicio. El objetivo será comparar la capacidad predictiva de ambos modelos para determinar qué tan pronóstico es la disminución relativa en la capacidad de ejercicio, después de ajustar por el ejercicio de referencia. Además, la Hipótesis 1 se investigará comparando AT antes y después de NAC usando una prueba t pareada y la Hipótesis 2 se investigará comparando el riesgo de mortalidad a 1 año entre los pacientes que permanecen en la misma banda de AT y aquellos que se deterioran usando un chi prueba al cuadrado. Se utilizará la regresión logística para repetir el análisis ajustando los posibles factores de confusión.

Conducta de estudio

Este estudio se llevará a cabo dentro de Southampton University Hospitals NHS Trust, Aintree University Hospitals NHS Foundation Trust y University Hospitals, Bristol. Todo el personal de investigación tendrá evidencia de capacitación actualizada en GCP y los investigadores con contacto directo con el paciente se someterán a un curso de consentimiento formal.

PROCESO DE ESTUDIO

CONTACTO 1: ELEGIBILIDAD Y RECLUTAMIENTO (CIRUJANO Y ENFERMERA DEL ESTUDIO) Se evaluarán los criterios de inclusión y exclusión de pacientes consecutivos para establecer la elegibilidad para el reclutamiento del estudio. Los pacientes serán abordados en clínicas quirúrgicas siguiendo la lista para cirugía más NAC. Se contactará a los pacientes elegibles y se solicitará la oportunidad de discutir el estudio. Los objetivos y la realización del estudio se explicarán junto con el proceso de consentimiento informado. Se ofrecerá un plazo de 24 horas para que el paciente reflexione sobre su decisión.

PROTOCOLO

Estudio mencionado en la cita ambulatoria inicial.

ELEGIBILIDAD Y RECLUTAMIENTO (CIRUJANO Y ENFERMERA DE ESTUDIO

Elegibilidad preliminar determinada Reunión del equipo multidisciplinario (MDT) Información del paciente y reclutamiento discutidos en el momento de la investigación posterior a la MDT (ultrasonido endoscópico). CPET reservado si el paciente está considerando continuar con el estudio. CPET cancelado si se toma la decisión de no proceder.

CONSENTIMIENTO E INSCRIPCIÓN (ENFERMERA DEL ESTUDIO) Los pacientes tendrán una oportunidad adicional para plantear cualquier pregunta sobre el estudio. Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de los pacientes que elijan participar en el estudio.

A continuación, se recopilarán los datos de referencia

• Características del paciente
• Calidad de Vida usando EQ5D

CPET BÁSICO: (Fisiólogo/científico de CPET) Los pacientes que den su consentimiento para el estudio realizarán ejercicio limitado por los síntomas usando un protocolo en rampa en un cicloergómetro. Este sistema de respiración a respiración mide el intercambio de gases del paciente, el seguimiento cardíaco (ECG de 12 derivaciones) y la saturación de oxígeno de forma continua. El protocolo será el siguiente: un período de descanso de 3 minutos y luego otros 3 minutos de pedaleo sin carga seguido del ejercicio en rampa de 10-20 vatios (dependiendo del estado físico del paciente) durante un período de 8-12 minutos aproximadamente.

Protocolo CPET POST QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE (CPET SCIENTIST) como se indica arriba. Esto ocurrirá 4 semanas después del final del último ciclo de NAC (2 ciclos para cáncer de esófago y 3 ciclos para cáncer gástrico)

Posterior a NAC Calidad de vida genérica EQ5D (Finalización de NAC (SÍ/NO)

VISITAS PREOPERATORIAS AL HOSPITAL (ENFERMERA DE ESTUDIO) Al ingreso en el hospital Medida de riesgo perioperatorio: Versión esofágica del Physiological and Operative Severity Score for the enumeration of Mortality and Morbidity (OPOSSUM) Score (componentes preoperatorios).

VISITAS POSTOPERATORIAS HOSPITALARIAS (ESTUDIO DE ENFERMERA) Días postoperatorios 3,5,8 y 15. Componentes postoperatorios de OPOSSUM Score. Daño posoperatorio a corto plazo: Encuesta de morbilidad posoperatoria (POMS)(16) en los días 3, 5, 8 y 15 del posoperatorio)

RECOGIDA DE DATOS DE SEGUIMIENTO EN EL ALTA FINAL DEL HOSPITAL Sin contacto con el paciente

SEGUIMIENTO A LOS 30 DÍAS Y 1 AÑO DESPUÉS DE LA CIRUGÍA Cita de seguimiento a los 12 meses Calidad de vida (QoL)EQ5D

SEGUIMIENTO CONTINUO Sin contacto con el paciente

Fecha de muerte a través del Servicio Nacional de Información Médica (en curso, ver más abajo)

RECOPILACIÓN DE DATOS

1. DATOS DE BASE

Características del paciente: ID del estudio, número de hospital, sexo, fecha de nacimiento (edad calculada), altura y peso (IMC calculado y peso ideal calculado), tabaquismo (nunca, anterior, ahora) Alcohol (nunca, mínimo, moderado, pesado), Código postal (para obtener índice de carencia socioeconómica), muestra de sangre (5 mls) para análisis genético. (+/biomarcadores + Hemaglobina).

•Calidad de Vida (QoL) EuroQol (EQ5D) (19)

2•CPET

VO2 en AT y pico de VO2. Variables adicionales derivadas de CPET y Espirometría.

3. VISITAS PREOPERATORIAS AL HOSPITAL

Medidas de riesgo:

Variables y factores requeridos para calcular el puntaje fisiológico del puntaje OPOSSUM. Factores requeridos para calcular RCRI

3. VISITAS POSTOPERATORIAS AL HOSPITAL Elementos para calcular la puntuación operativa de OPOSSUM (Encuesta de morbilidad postoperatoria (POMS) en los días postoperatorios 3, 5, 8 y 15 (ver más abajo) que describe la presencia o ausencia de morbilidad en 9 dominios

Muerte intrahospitalaria (fecha) RECOPILACIÓN DE DATOS DE SEGUIMIENTO EN EL ALTA FINAL DEL HOSPITAL Y MÁS ADELANTE

Ubicación del paciente a lo largo de la estancia hospitalaria (sala general, cuidados intensivos) para calcular el uso de camas. Reoperación, reingreso a cuidados críticos, reingreso al hospital Medidas de calidad de vida: EQ5D, a los 30 días y al año de la cirugía.

Fecha de fallecimiento del Servicio Nacional de Información Médica (actualización continua).

JUSTIFICACIÓN DE LAS MEDIDAS Justificación de las variables predictoras (AT y VO2 pico) El VO2 (consumo de oxígeno) en el AT y el VO2 pico se pueden medir de forma fiable (utilizando CPET) y son medidas de capacidad de ejercicio (o forma física) ampliamente aceptadas. No existe un método más simple o económico para medir de manera confiable la capacidad de ejercicio (estado físico) sin usar CPET. Se sabe que tanto el LT como el VO2 Peak están asociados con el resultado después de una cirugía mayor.

Justificación de otras variables de CPET También se registrarán otras variables derivadas de CPET para explorar las razones de las limitaciones en la capacidad de ejercicio (estado físico) para informar sobre qué tipos de intervenciones podrían ser efectivas para mitigar estos cambios.

Justificación de las medidas de riesgo O-POSSUM es una medida fiable y válida del riesgo perioperatorio que proporcionará un estándar con el que comparar el rendimiento predictivo de las variables derivadas de CPET.

JUSTIFICACIÓN DE LAS MEDIDAS DE RESULTADO POSTOPERATORIO Justificación de las variables de resultado primarias y secundarias

• Mortalidad

La variable de resultado primaria será la mortalidad por todas las causas 1 año después de la fecha de la cirugía. Los investigadores eligieron esta variable por varias razones, entre ellas que:

• Es significativo para los pacientes, los cuidadores, los administradores y los responsables políticos.
• Es fácilmente verificable y, por lo tanto, confiable.
• Ocurre con suficiente frecuencia para permitir la construcción de un modelo predictivo con un tamaño de muestra que se puede recolectar dentro de un marco de tiempo manejable.

Las limitaciones de esta variable son que la causa de la muerte puede no estar directamente relacionada con la quimioterapia o la cirugía, pero puede surgir debido a la progresión o recurrencia de la enfermedad. Sin embargo, la mortalidad por todas las causas sigue siendo un resultado importante para los pacientes.

• POMS Para explorar la relación entre la NAC, la cirugía y el daño a corto plazo, los investigadores proponen monitorear el daño posoperatorio a corto plazo mediante la Encuesta de morbilidad posoperatoria (POMS). POMS es la única medida validada de daño postoperatorio a corto plazo16 y se ha utilizado en investigaciones de resultados e investigaciones de efectividad. Está en uso actual como una variable de resultado primaria en estudios financiados por MRC y NIHR.
• Medidas de calidad de vida (QoL) utilizando EQ5D El impacto de la NAC y la cirugía en la calidad de vida del paciente se evaluará mediante un cuestionario validado. Los investigadores evaluarán los cambios subjetivos en el estado del paciente mediante cuestionarios. Los cuestionarios serán autocumplimentados por el paciente, tardando unos 15-20 minutos en total. Los cuestionarios que se utilizarán serán EQ5D, que se ha recomendado para su uso como RPM genérico después de una cirugía mayor.
• Uso de recursos Para obtener una imagen completa del curso clínico y el uso de recursos de los pacientes del estudio, las variables de resultado adicionales incluirán: reoperación, reingreso al hospital, duración de la estadía hospitalaria posoperatoria, reingreso al hospital, uso total de camas hospitalarias posoperatorias , duración de la estancia postoperatoria en cuidados intensivos, reingreso a cuidados intensivos, uso total de camas de cuidados intensivos postoperatorios.

TAMAÑO DE LA MUESTRA Las hipótesis enumeradas en (Objetivos del proyecto) se probarán mediante la construcción de modelos predictivos que incorporen variables de ejercicio y factores que se sabe que están relacionados con el resultado después de la cirugía (p. edad, género, cirugía abierta versus laparoscópica). Para la hipótesis principal, se desarrollarán modelos para predecir el riesgo de mortalidad en un año usando (i) la capacidad de ejercicio inicial y (ii) la capacidad de ejercicio inicial y la disminución relativa en la capacidad de ejercicio.

El objetivo será comparar la capacidad predictiva de ambos modelos para determinar qué tan pronóstico es la disminución relativa en la capacidad de ejercicio, después de ajustar por el ejercicio de referencia. Para desarrollar modelos de predicción confiables se requieren aproximadamente 252 pacientes. Esto usa la "Regla de 10" y asume que la tasa de mortalidad de un año es del 20% (estimación conservadora) y que los modelos contienen 5 factores (p. edad, sexo, centro, localización del tumor, laparoscópico versus abierto).

Dado un 20 % de incumplimiento de las pruebas NAC y 2 CPET (basado en datos de Liverpool), esto se podrá lograr ya que aproximadamente 525 pacientes asistirán a los centros durante el período de reclutamiento de 25 meses (basado en el promedio del rendimiento de pacientes de los últimos tres años, con un tasa de reclutamiento anticipada del 60%.

Tamaño de la muestra para la hipótesis 1: Se necesitaría una muestra de 152 pacientes para detectar una diferencia en 1 [unidad] de VO2@LT utilizando una prueba t pareada con un nivel de significancia del 5 % y una potencia del 90 %. Esto supone que la desviación estándar de la diferencia en los valores de VO2@LT es de 3,8 [unidades].

Tamaño de muestra para la hipótesis 2B: Se requiere un tamaño de muestra de 242 para detectar una diferencia en las tasas de mortalidad de un año del 15 % (30 % versus 15 %) entre los dos grupos de cambio de LT (sin cambio/deterioro) utilizando una prueba de chi cuadrado en el nivel de significación del 5% con una potencia del 80%. Esto es asumiendo que hay igual número de pacientes en ambos grupos.

PLAN DE ANÁLISIS

1. Relación entre los cambios en la capacidad de ejercicio y el resultado clínico.
2. Efecto de la quimioterapia sobre la capacidad de ejercicio y otras variables de CPET. Los pacientes que no completen las pruebas NAC y 2 CPET serán elegibles para ingresar al estudio y se recopilarán sus datos. El cálculo del tamaño de la muestra y el análisis primario serán de pacientes que completen CPET antes y después de NAC. Los análisis secundarios incluirán a los pacientes que no pudieron completar la CPET antes y después de la NAC, y compararán a los pacientes que se sometieron a cirugía y aquellos en los que se canceló la cirugía posteriormente.

Se llevarán a cabo análisis descriptivos (medias y proporciones) para describir las características de los pacientes, incluidos el valor inicial y los cambios en la capacidad de ejercicio, y sus resultados clínicos, incluida la mortalidad, morbilidad y PROMS al año.

El cálculo de la hipótesis 1 se basa en una comparación de fitness (usando VO2@AT) antes y después de NAC. Como se trata de una comparación entre pacientes, los investigadores utilizan la prueba t pareada. Se supone que la desviación estándar para la diferencia dentro del paciente es 3,8. Esto se estimó a partir de los datos piloto en Antecedentes y supone una correlación de 0,5 entre los valores anteriores y posteriores. La diferencia clínicamente importante de 1 se consideró conservadora y factible ya que los datos piloto tenían una diferencia de 2,1. El cálculo de la hipótesis 2B se basa en una dicotomización de los pacientes en dos grupos: a) los que empeoran tras la NAC b) los que no. Para comparar las tasas de mortalidad entre los dos grupos, los investigadores usarían una prueba de chi cuadrado (aunque una prueba de rango logarítmico puede ser apropiada si la deserción es un problema). Se supone que los dos grupos serán aproximadamente iguales (esto se analiza en otra parte) y que las tasas de mortalidad de los dos grupos son del 30 % y el 15 %, respectivamente.

El cálculo del tamaño de la muestra para la hipótesis 2/2A no se basa en el poder sino en la cantidad de datos necesarios para desarrollar un modelo de riesgo sólido y confiable. La idea es desarrollar un modelo de predicción de riesgo basado en factores preNAC y cuantificar su capacidad predictiva (por ejemplo, utilizando el área ROC). McCulloch (BMJ, 2003) hace algo similar. A continuación, los investigadores agregarán la aptitud posNAC al modelo y establecerán si estos datos adicionales brindan una capacidad predictiva adicional.

El enfoque habitual para calcular el tamaño de la muestra para un modelo de riesgo se basa en la regla de 10, es decir, los investigadores requieren 10 veces más eventos (mortalidad) que predictores en el modelo. Nuestros modelos tendrán 5 factores, por lo que los investigadores requieren 50 eventos. Asumir una tasa de mortalidad del 20% sugiere que los investigadores requieren 250 pacientes en total. Tenga en cuenta que esto no nos da un poder específico para detectar algún efecto clínico predefinido (este sería un cálculo muy difícil ya que es probable que la aptitud antes y después de la NAC esté correlacionada), sino que nos brinda suficientes datos para ajustar los modelos de predicción de riesgo para cuantificar el beneficio incremental de la aptitud post-NAC.