Влияние химиотерапии и хирургического лечения рака на работоспособность

РЕЗЮМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследователи предлагают провести проспективное слепое обсервационное когортное исследование пациентов, перенесших NAC перед плановой резекцией рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта (эзофагэктомия и гастрэктомия) в трех учебных больницах NHS. Способность к физической нагрузке (фитнес) до и после NAC будет оцениваться с использованием CPET, и будет описана взаимосвязь между производными переменными (AT, пик VO2) и клиническими результатами. Послеоперационные результаты будут объективно зарегистрированы и клинически значимы и будут включать смертность через 1 год после операции и краткосрочный послеоперационный вред, описанный в обзоре послеоперационной заболеваемости (POMS). Качество жизни с использованием опросника EQ5D и использования ресурсов (например, использование больничных коек). Гипотезы будут проверены путем построения прогностических моделей, включающих переменные упражнений и факторы, которые, как известно, связаны с исходом после операции (например, возраст, пол, открытая или лапароскопическая хирургия). Например, для первичной гипотезы будут разработаны модели для прогнозирования риска смертности в течение одного года с использованием (i) исходной переносимости физической нагрузки и (ii) исходной переносимости физической нагрузки и относительного снижения переносимости физической нагрузки. Цель состоит в том, чтобы сравнить прогностическую способность обеих моделей, чтобы установить, насколько прогностическим является относительное снижение переносимости физической нагрузки после поправки на исходную физическую нагрузку. Кроме того, Гипотеза 1 будет исследована путем сравнения AT до и после NAC с использованием парного t-критерия, а Гипотеза 2 будет исследована путем сравнения риска годовой смертности между пациентами, которые остаются в той же группе AT, и теми, у кого ухудшение с помощью хи. квадратный тест. Логистическая регрессия будет использоваться для повторения анализа с поправкой на потенциальные искажающие факторы.

Проведение исследования

Это исследование будет проведено в больницах Саутгемптонского университета NHS Trust, университетских больницах Aintree NHS Foundation Trust и университетских больницах Бристоля. Весь исследовательский персонал будет иметь свидетельство о прохождении актуальной подготовки GCP, а исследователи, имеющие непосредственный контакт с пациентами, пройдут официальный курс по согласию.

ПРОЦЕСС ИЗУЧЕНИЯ

КОНТАКТ 1: ПРИЕМЛЕМОСТЬ И НАБОР (ХИРУРГ И МЕДСЕСТРА-ИССЛЕДОВАТЕЛЬ) Последовательные пациенты будут подвергаться скринингу на соответствие критериям включения и исключения, чтобы установить соответствие требованиям для включения в исследование. К пациентам будут обращаться в хирургических клиниках после внесения в список для операции плюс NAC. Подходящие пациенты будут сближены, и им будет предложена возможность обсудить исследование. Цели и проведение исследования будут объяснены вместе с процессом получения информированного согласия. Пациенту будет предложено 24 часа, чтобы обдумать свое решение.

ПРОТОКОЛ

Упомянутое исследование при первом амбулаторном приеме.

СООТВЕТСТВИЕ И ПРИЕМ НА РАБОТУ (ХИРУРГ И УЧЕБНАЯ МЕДСЕСТРА

Предварительное соответствие требованиям определено Совещание многопрофильной группы (MDT) Информация о пациентах и ​​набор участников обсуждаются во время исследования после MDT (эндоскопическое ультразвуковое исследование). CPET назначается, если пациент рассматривает возможность продолжения исследования. CPET отменяется, если принято решение не продолжать.

СОГЛАСИЕ И УЧАСТИЕ (ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ МЕДСЕСТРА) Пациентам будет предоставлена ​​дополнительная возможность задать любые вопросы об исследовании. Письменное информированное согласие будет получено от пациентов, решивших принять участие в исследовании.

Затем будут собраны исходные данные.

• Характеристики пациентов
• Качество жизни с использованием EQ5D

ИСХОДНАЯ КЛЕТКА CPET: (Физиолог/ученый CPET) Пациенты, давшие согласие на участие в исследовании, будут выполнять упражнения с ограниченными симптомами, используя протокол линейного изменения на велоэргометре. Эта система «дыхание за дыханием» постоянно измеряет газообмен пациента, кардиограмму (ЭКГ в 12 отведениях) и насыщение кислородом. Протокол будет следующим: период отдыха в течение 3 минут, а затем еще 3 минуты кручения педалей без нагрузки, за которыми следует линейное упражнение рампы мощностью 10-20 Вт (в зависимости от физической подготовки пациента) в течение примерно 8-12 минут.

ПОСЛЕ НЕОАДЬЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ Протокол CPET (CPET SCIENTIST), как указано выше. Это произойдет через 4 недели после окончания последнего цикла NAC (2 цикла при раке пищевода и 3 цикла при раке желудка).

Общее качество жизни после NAC EQ5D (Завершение NAC (ДА/НЕТ)

ПРЕДОПЕРАЦИОННЫЕ ВИЗИТЫ В БОЛЬНИЦУ (ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ МЕДСЕСТРА) При поступлении в больницу Измерение периоперационного риска: Пищеводная версия шкалы физиологической и операционной тяжести для подсчета показателей смертности и заболеваемости (OPOSSUM) (предоперационные компоненты).

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЕ ПОСЕЩЕНИЯ БОЛЬНИЦЫ (ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ МЕДСЕСТРА) Послеоперационные дни 3, 5, 8 и 15. Послеоперационные компоненты шкалы OPOSSUM Score. Кратковременный послеоперационный вред: исследование послеоперационной заболеваемости (POMS) (16) на послеоперационные дни 3, 5, 8 и 15)

ПОСЛЕДУЮЩИЙ СБОР ДАННЫХ ПРИ ПОСЛЕДНЕЙ ВЫПИСКЕ ИЗ БОЛЬНИЦЫ Нет Контакт с пациентом

НАБЛЮДЕНИЕ ЧЕРЕЗ 30 ДНЕЙ И 1 ГОД ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ Через 12 месяцев после операции Качество жизни (QoL)EQ5D

ПОСЛЕДУЮЩИЕ НАБЛЮДЕНИЯ ПРОДОЛЖАЕТСЯ Нет контакта с пациентом

Дата смерти через Национальную службу медицинской информации (текущая, см. ниже)

СБОР ДАННЫХ

1. ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ

Характеристики пациентов: идентификатор исследования, номер больницы, пол, дата рождения (расчетный возраст), рост и вес (расчетный ИМТ и расчетный идеальный вес), курение (никогда, ранее, сейчас) алкоголь (никогда, минимальный, умеренный, сильный), Почтовый индекс (для получения индекса социально-экономической депривации), образец крови (5 мл) для генетического анализа. (+/биомаркеры +гемаглобин).

• Качество жизни (QoL) EuroQol (EQ5D) (19)

2•CPET

VO2 на АТ и пике VO2. Дополнительные производные CPET и переменные спирометрии.

3. ПРЕДОПЕРАЦИОННЫЕ ПОСЕЩЕНИЯ В БОЛЬНИЦЕ

Меры риска:

Переменные и факторы, необходимые для расчета физиологической оценки OPOSSUM Score. Факторы, необходимые для расчета RCRI

3. ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЕ ВИЗИТЫ В БОЛЬНИЦУ Элементы для расчета операционной оценки OPOSSUM (исследование послеоперационной заболеваемости (POMS) на послеоперационные дни 3, 5, 8 и 15 (см. ниже), описывающие наличие или отсутствие заболеваемости в 9 областях.

Смерть в больнице (дата) ПОСЛЕДУЮЩИЙ СБОР ДАННЫХ ПРИ ПОСЛЕДНЕЙ ВЫПИСКЕ ИЗ БОЛЬНИЦЫ И ПОСЛЕ

Местонахождение пациента на протяжении всего пребывания в больнице (общая палата, реанимация) для расчета использования койки. Повторная операция, повторная госпитализация в отделение интенсивной терапии, повторная госпитализация. Показатели качества жизни: EQ5D, через 30 дней и через 1 год после операции.

Дата смерти от Национальной службы медицинской информации (постоянно обновляется).

ОБОСНОВАНИЕ ИЗМЕРЕНИЙ Обоснование прогностических переменных (ПТ и пик VO2) VO2 (потребление кислорода) при ПТ и пике VO2 поддаются надежному измерению (с помощью CPET) и являются общепринятыми показателями переносимости физической нагрузки (или физической подготовки). Не существует более простого или дешевого метода надежного измерения физической работоспособности (тренированности) без использования CPET. Известно, что как LT, так и пик VO2 связаны с исходом после серьезной операции.

Обоснование других переменных CPET Другие производные переменные CPET также будут регистрироваться для изучения причин ограничений способности к физической нагрузке (физической пригодности), чтобы информировать о том, какие типы вмешательств могут быть эффективными для смягчения этих изменений.

Обоснование мер риска O-POSSUM является надежной и достоверной мерой периоперационного риска, которая обеспечивает стандарт для сравнения прогностической эффективности переменных, полученных с помощью CPET.

ОБОСНОВАНИЕ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ Обоснование первичных и вторичных переменных исходов

• Смертность

Первичной конечной переменной будет смертность от всех причин через 1 год после даты операции. Исследователи выбрали эту переменную по нескольким причинам, в том числе потому, что она:

• Имеет смысл для пациентов, лиц, осуществляющих уход, администраторов и политиков.
• Легко проверяема, а потому надежна.
• Происходит с достаточной частотой, чтобы можно было построить прогностическую модель с размером выборки, которую можно собрать в течение управляемого периода времени.

Ограничения этой переменной заключаются в том, что причина смерти может быть не связана напрямую с химиотерапией или хирургическим вмешательством, а может возникнуть из-за прогрессирования или рецидива заболевания. Тем не менее, смертность от всех причин остается важным исходом для пациентов.

• POMS Чтобы изучить взаимосвязь между NAC, хирургическим вмешательством и краткосрочным вредом, исследователи предлагают отслеживать краткосрочный послеоперационный вред с помощью исследования послеоперационной заболеваемости (POMS). POMS является единственным подтвержденным показателем краткосрочного послеоперационного вреда16 и использовался в исследованиях результатов и исследованиях эффективности. В настоящее время он используется в качестве основной переменной результата в исследованиях, финансируемых MRC и NIHR.
• Качество жизни (QoL) Показатели с использованием EQ5D Влияние NAC и операции на качество жизни пациентов будет оцениваться с использованием утвержденного вопросника. Исследователи будут оценивать субъективные изменения в состоянии пациента с помощью опросников. Анкеты заполняются пациентом самостоятельно, в общей сложности это занимает около 15-20 минут. Будут использоваться анкеты EQ5D, которые рекомендованы для использования в качестве общего PROM после серьезной операции.
• Использование ресурсов Чтобы получить полную картину клинического течения и использования ресурсов исследуемых пациентов, дополнительные переменные исхода будут включать: повторную операцию, повторную госпитализацию, продолжительность послеоперационного пребывания в больнице, повторную госпитализацию, общее послеоперационное использование больничной койки. , продолжительность послеоперационного пребывания в реанимации, повторная госпитализация в реанимацию, общее использование коек в послеоперационном периоде интенсивной терапии.

ОБЪЕМ ВЫБОРКИ Гипотезы, перечисленные в разделе (Цели проекта), будут проверены путем построения прогностических моделей, включающих переменные упражнений и факторы, которые, как известно, связаны с исходом после операции (например, возраст, пол, открытая или лапароскопическая хирургия). Для первичной гипотезы будут разработаны модели для прогнозирования риска годовой смертности с использованием (i) исходной переносимости физической нагрузки и (ii) исходной переносимости физической нагрузки и относительного снижения переносимости физической нагрузки.

Цель состоит в том, чтобы сравнить прогностическую способность обеих моделей, чтобы установить, насколько прогностическим является относительное снижение переносимости физической нагрузки после поправки на исходную физическую нагрузку. Для разработки надежных прогностических моделей требуется примерно 252 пациента. При этом используется «Правило 10» и предполагается, что годовой уровень смертности составляет 20% (консервативная оценка) и что модели содержат 5 факторов (например, возраст, пол, центр, расположение опухоли, лапароскопия или открытая).

Учитывая 20% незавершенных NAC и 2 тестов CPET (на основе данных Ливерпуля), это будет достижимо, поскольку примерно 525 пациентов будут посещать центры в течение 25-месячного периода набора (на основе среднего количества пациентов за последние три года, с ожидаемый уровень набора 60%.

Размер выборки для Гипотезы 1: Потребуется выборка из 152 пациентов, чтобы обнаружить разницу в 1 [единице] VO2@LT с использованием парного t-критерия при уровне значимости 5% с мощностью 90%. При этом предполагается, что стандартное отклонение разницы значений VO2@LT составляет 3,8 [единицы].

Размер выборки для гипотезы 2B: требуется размер выборки 242 человека, чтобы выявить разницу в годовом коэффициенте смертности в 15% (30% против 15%) между двумя группами изменения LT (без изменений/ухудшение) с использованием критерия хи-квадрат в уровень значимости 5% с мощностью 80%. При этом предполагается, что в обеих группах одинаковое количество пациентов.

ПЛАН АНАЛИЗА

1. Взаимосвязь между изменениями переносимости физической нагрузки и клиническим исходом.
2. Влияние химиотерапии на толерантность к физической нагрузке и другие переменные CPET. Пациенты, которые не завершат NAC и 2 теста CPET, будут иметь право участвовать в исследовании, и их данные будут собраны. Расчет размера выборки и первичный анализ будут проводиться для пациентов, завершивших КПНТ до и после NAC. Вторичный анализ будет включать пациентов, которые не смогли пройти КПНТ до и после NAC, и будет сравнивать пациентов, перенесших операцию, и тех, у кого операция была впоследствии отменена.

Будет проведен описательный анализ (средние значения и пропорции) для описания характеристик пациентов, включая исходный уровень и изменения переносимости физических нагрузок, а также их клинических исходов, включая годовую смертность, заболеваемость и PROMS.

Расчет для гипотезы 1 основан на сравнении пригодности (с использованием VO2@AT) до и после NAC. Поскольку это сравнение внутри пациента, исследователи используют парный t-критерий. Предполагается, что стандартное отклонение для разницы внутри пациента составляет 3,8. Это было оценено на основе пилотных данных в Фоне и предполагает корреляцию 0,5 между значениями до и после. Клинически важное различие в 1 было сочтено консервативным и допустимым, поскольку экспериментальные данные имели различие в 2,1. Расчет для гипотезы 2B основан на разделении пациентов на две группы: а) те, у кого ухудшение после NAC б) те, у кого нет. Чтобы сравнить показатели смертности между двумя группами, исследователи будут использовать критерий хи-квадрат (хотя критерий логарифмического ранга может быть уместным, если отсев является проблемой). Предполагается, что две группы будут примерно равны (это обсуждается в другом месте) и что уровень смертности для двух групп составляет 30% и 15% соответственно.

Расчет размера выборки для гипотезы 2/2A основан не на мощности, а на количестве данных, необходимых для разработки надежной и надежной модели риска. Идея состоит в том, чтобы разработать модель прогнозирования риска на основе факторов preNAC и количественно оценить ее прогностическую способность (например, с использованием области ROC). McCulloch (BMJ, 2003) делает нечто подобное. Затем исследователи добавят в модель пригодность после NAC и установят, обеспечивают ли эти дополнительные данные дополнительную прогностическую способность.

Обычный подход к расчету размера выборки для модели риска основан на правиле 10, то есть исследователям требуется в 10 раз больше событий (летальных исходов), чем предикторов в модели. Наши модели будут иметь 5 факторов, поэтому исследователям потребуется 50 событий. Предполагая, что уровень смертности составляет 20%, предполагается, что исследователям требуется всего 250 пациентов. Обратите внимание, что это не дает нам конкретной мощности для обнаружения какого-либо предопределенного клинического эффекта (это был бы очень сложный расчет, поскольку пригодность до и после NAC, вероятно, коррелирует), а скорее дает нам достаточно данных для подбора моделей прогнозирования риска для количественной оценки. дополнительное преимущество фитнеса после NAC.