L'effet de la chimiothérapie et de la chirurgie du cancer sur la capacité d'exercice

RÉSUMÉ DE L'ÉTUDE

Les chercheurs proposent une étude de cohorte observationnelle prospective en aveugle de patients subissant une NAC avant une résection élective du cancer gastro-intestinal supérieur (œsophagectomie et gastrectomie) dans trois hôpitaux universitaires du NHS. La capacité d'exercice (forme physique) avant et après la NAC sera évaluée à l'aide de la CPET et la relation entre les variables dérivées (AT, pic de VO2) et les résultats cliniques sera décrite. Les résultats postopératoires seront enregistrés objectivement cliniquement significatifs et incluront la mortalité 1 an après la chirurgie et les dommages postopératoires à court terme décrits par l'enquête de morbidité postopératoire (POMS) Qualité de vie à l'aide du questionnaire EQ5D et utilisation des ressources (par ex. utilisation des lits d'hôpitaux). Les hypothèses seront testées en construisant des modèles prédictifs incorporant des variables d'exercice et des facteurs connus pour être liés aux résultats après la chirurgie (par ex. âge, sexe, chirurgie ouverte versus laparoscopique). Par exemple, pour l'hypothèse principale, des modèles seront développés pour prédire le risque de mortalité à un an en utilisant (i) la capacité d'exercice de base et (ii) la capacité d'exercice de base et la diminution relative de la capacité d'exercice. L'objectif sera de comparer la capacité prédictive des deux modèles pour déterminer le pronostic de la diminution relative de la capacité d'exercice, après ajustement pour l'exercice de base. De plus, l'hypothèse 1 sera étudiée en comparant AT avant et après NAC à l'aide d'un test t apparié et l'hypothèse 2 sera étudiée en comparant le risque de mortalité à 1 an entre les patients qui restent dans la même bande AT et ceux qui se détériorent à l'aide d'un chi essai au carré. La régression logistique sera utilisée pour répéter l'analyse en ajustant les facteurs de confusion potentiels.

Conduite de l'étude

Cette étude sera entreprise au sein du Southampton University Hospitals NHS Trust, du Aintree University Hospitals NHS Foundation Trust et des University Hospitals de Bristol. Tout le personnel de recherche aura la preuve d'une formation à jour sur les BPC et les enquêteurs en contact direct avec les patients suivront un cours formel de consentement.

PROCESSUS D'ÉTUDE

CONTACT 1 : ÉLIGIBILITÉ ET RECRUTEMENT (CHIRURGIEUX ET INFIRMIÈRE D'ÉTUDE) Des patients consécutifs seront sélectionnés pour les critères d'inclusion et d'exclusion afin d'établir l'admissibilité au recrutement de l'étude. Les patients seront approchés dans les cliniques chirurgicales après l'inscription pour la chirurgie plus le NAC. Les patients éligibles seront approchés et auront la possibilité de discuter de l'étude demandée. Les objectifs et la conduite de l'étude seront expliqués ainsi que le processus de consentement éclairé. Une période de 24 heures sera offerte au patient pour réfléchir à sa décision.

PROTOCOLE

Étude mentionnée lors du premier rendez-vous ambulatoire.

ADMISSIBILITÉ ET RECRUTEMENT (CHIRURGEON ET INFIRMIÈRE D'ÉTUDE

Éligibilité préliminaire déterminée Réunion d'équipe multidisciplinaire (MDT) Information des patients et recrutement discutés au moment de l'investigation post-MDT (échographie endoscopique). CPET réservé si le patient envisage de poursuivre l'étude. CPET annulé si décision prise de ne pas procéder.

CONSENTEMENT ET INSCRIPTION (INFIRMIÈRE D'ÉTUDE) Les patients auront une occasion supplémentaire de poser des questions sur l'étude. Un consentement éclairé écrit sera obtenu des patients qui choisissent de participer à l'étude.

Les données de base seront ensuite collectées

• Caractéristiques des patients
• Qualité de vie avec EQ5D

CPET DE BASE: (CPET Physiologiste / Scientifique) Les patients consentant à l'étude effectueront des exercices limités par les symptômes en utilisant un protocole en rampe sur un vélo ergomètre. Ce système respiration par respiration mesure en continu les échanges gazeux du patient, le tracé cardiaque (ECG 12 dérivations) et la saturation en oxygène. Le protocole sera le suivant : une période de repos de 3 minutes, puis 3 minutes supplémentaires de pédalage sans charge, suivies de l'exercice en rampe de 10 à 20 watts (en fonction de la condition physique du patient) pendant une période d'environ 8 à 12 minutes.

PROTOCOLE POST NEOADJUVANT CHIMIOTHÉRAPIE CPET (CPET SCIENTIST) comme ci-dessus. Cela se produira 4 semaines après la fin du dernier cycle de NAC (2 cycles pour le cancer de l'œsophage et 3 cycles pour le cancer de l'estomac)

PostNAC Générique Qualité de Vie EQ5D (Achèvement du NAC (OUI/NON)

VISITES PRÉOPÉRATOIRES À L'HÔPITAL (INFIRMIÈRE D'ÉTUDE) À l'admission Mesure du risque périopératoire : Version œsophagienne du Score de gravité physiologique et opératoire pour le dénombrement de la mortalité et de la morbidité (OPOSSUM) Score (composantes préopératoires).

VISITES POSTOPÉRATOIRES À L'HÔPITAL (INFIRMIÈRE D'ÉTUDE) Jours postopératoires 3,5,8 et 15. Composantes postopératoires du score OPOSSUM. Préjudice postopératoire à court terme : Enquête sur la morbidité postopératoire (POMS)(16) aux jours postopératoires 3, 5, 8 et 15)

COLLECTE DES DONNÉES DE SUIVI À LA SORTIE FINALE DE L'HÔPITAL Aucun contact avec le patient

SUIVI A 30 JOURS ET 1 AN APRÈS LA CHIRURGIE Rendez-vous de suivi à 12 mois Qualité de Vie (QoL)EQ5D

SUIVI EN COURS Aucun contact avec le patient

Date du décès via le National Medical Information Service (en cours, voir ci-dessous)

COLLECTE DE DONNÉES

1. DONNÉES DE BASE

Caractéristiques du patient : ID de l'étude, numéro d'hôpital, sexe, date de naissance (âge calculé), taille et poids (IMC calculé et poids idéal calculé), tabagisme (jamais, précédent, maintenant) Alcool (jamais, minime, modéré, lourd), Code postal (pour obtenir l'indice de défavorisation socio-économique), échantillon de sang (5 ml) pour analyse génétique. (+/biomarqueurs + Hémaglobine).

• Qualité de vie (QoL) EuroQol (EQ5D) (19)

2•CPET

VO2 à AT et pic de VO2. Variables dérivées CPET et spirométrie supplémentaires.

3. VISITES PRÉOPÉRATOIRES À L'HÔPITAL

Mesures de risque :

Variables et facteurs nécessaires pour calculer le score physiologique du score OPOSSUM. Facteurs requis pour calculer le RCRI

3. VISITES POSTOPÉRATOIRES À L'HÔPITAL Éléments pour calculer le score opératoire d'OPOSSUM (Enquête de morbidité postopératoire (POMS) aux jours postopératoires 3, 5, 8 et 15 (voir ci-dessous) décrivant la présence ou l'absence de morbidité dans 9 domaines

Décès à l'hôpital (date) COLLECTE DE DONNÉES DE SUIVI À LA SORTIE FINALE DE L'HÔPITAL ET AU-DELÀ

Emplacement du patient tout au long du séjour à l'hôpital (service général, soins intensifs) afin de calculer l'utilisation des lits. Réopération, réadmission en soins intensifs, réadmission à l'hôpital Mesures de qualité de vie : EQ5D, à 30 jours et 1 an après la chirurgie.

Date du décès du Service national d'information médicale (mise à jour en continu).

JUSTIFICATION DES MESURES Justification des variables prédictives (pic AT et VO2) La VO2 (consommation d'oxygène) au pic AT et VO2 sont mesurables de manière fiable (en utilisant CPET) et sont des mesures largement acceptées de la capacité d'exercice (ou fitness). Il n'y a pas de méthode plus simple ou moins chère pour mesurer de manière fiable la capacité d'exercice (forme physique) sans utiliser la CPET. Les pics LT et VO2 sont connus pour être associés à des résultats après une intervention chirurgicale majeure.

Justification d'autres variables CPET D'autres variables dérivées CPET seront également enregistrées afin d'explorer les raisons des limitations de la capacité d'exercice (forme physique) afin d'informer sur les types d'interventions qui pourraient être efficaces pour atténuer ces changements.

Justification des mesures de risque O-POSSUM est une mesure fiable et valide du risque périopératoire qui fournira une norme par rapport à laquelle comparer la performance prédictive des variables dérivées du CPET.

JUSTIFICATION DES MESURES DES RÉSULTATS POSTOPÉRATOIRES Justification des variables de résultats primaires et secondaires

• Mortalité

La principale variable de résultat sera la mortalité toutes causes confondues 1 an après la date de la chirurgie. Les enquêteurs ont choisi cette variable pour plusieurs raisons, notamment qu'elle :

• Est significatif pour les patients, les soignants, les administrateurs et les décideurs.
• Est facilement vérifiable, et donc fiable.
• Se produit avec une fréquence suffisante pour permettre la construction d'un modèle prédictif avec une taille d'échantillon pouvant être collectée dans un délai gérable.

Les limites de cette variable sont que la cause du décès peut ne pas être directement liée à la chimiothérapie ou à la chirurgie, mais peut survenir en raison de la progression ou de la récidive de la maladie. Cependant, la mortalité toutes causes reste un critère de jugement important pour les patients.

• POMS Afin d'explorer la relation entre la NAC, la chirurgie et les dommages à court terme, les chercheurs proposent de surveiller les dommages postopératoires à court terme à l'aide de l'enquête de morbidité postopératoire (POMS). Le POMS est la seule mesure validée des dommages postopératoires à court terme16 et a été utilisé dans la recherche sur les résultats et la recherche sur l'efficacité. Il est actuellement utilisé comme variable de résultat primaire dans les études financées par le MRC et le NIHR.
• Mesures de la qualité de vie (QoL) à l'aide de l'EQ5D L'impact de la NAC et de la chirurgie sur la qualité de vie des patients sera évalué à l'aide d'un questionnaire validé. Les enquêteurs évalueront les changements subjectifs dans l'état du patient à l'aide de questionnaires. Les questionnaires seront auto-remplis par le patient, prenant environ 15 à 20 minutes au total. Les questionnaires à utiliser seront EQ5D dont l'utilisation a été recommandée comme PROM générique après une intervention chirurgicale majeure.
• Utilisation des ressources Afin d'obtenir une image complète de l'évolution clinique et de l'utilisation des ressources des patients de l'étude, des variables de résultats supplémentaires incluront : la réopération, la réadmission à l'hôpital, la durée du séjour postopératoire à l'hôpital, la réadmission à l'hôpital, l'utilisation totale des lits d'hôpital postopératoires , durée du séjour postopératoire en soins intensifs, réadmission en soins intensifs, utilisation totale des lits de soins intensifs postopératoires.

TAILLE DE L'ÉCHANTILLON Les hypothèses énumérées dans (Objectifs du projet) seront testées en construisant des modèles prédictifs incorporant des variables d'exercice et des facteurs connus pour être liés aux résultats après la chirurgie (par ex. âge, sexe, chirurgie ouverte versus laparoscopique). Pour l'hypothèse principale, des modèles seront développés pour prédire le risque de mortalité à un an en utilisant (i) la capacité d'exercice de base et (ii) la capacité d'exercice de base et la diminution relative de la capacité d'exercice.

L'objectif sera de comparer la capacité prédictive des deux modèles pour déterminer le pronostic de la diminution relative de la capacité d'exercice, après ajustement pour l'exercice de base. Pour développer des modèles de prédiction fiables, environ 252 patients sont nécessaires. Ceci utilise la "règle de 10" et suppose que le taux de mortalité sur un an est de 20 % (estimation prudente) et que les modèles contiennent 5 facteurs (par ex. âge, sexe, centre, localisation de la tumeur, laparoscopique versus ouvert).

Compte tenu d'un non-achèvement de 20 % des tests NAC et 2 tests CPET (sur la base des données de Liverpool), cela sera réalisable puisqu'environ 525 patients fréquenteront les centres au cours de la période de recrutement de 25 mois (sur la base de la moyenne du débit de patients des trois dernières années, avec un taux de recrutement prévu de 60 %.

Taille de l'échantillon pour l'hypothèse 1 : un échantillon de 152 patients serait nécessaire pour détecter une différence de 1 [unité] de VO2@LT à l'aide d'un test t apparié au niveau de signification de 5 % avec une puissance de 90 %. Cela suppose que l'écart type de la différence des valeurs VO2@LT est de 3,8 [unités].

Taille de l'échantillon pour l'hypothèse 2B : Une taille d'échantillon de 242 est nécessaire pour détecter une différence de taux de mortalité sur un an de 15 % (30 % contre 15 %) entre les deux groupes de changement de LT (aucun changement / détérioration) à l'aide d'un test du chi carré à le niveau de signification de 5 % avec une puissance de 80 %. Cela suppose qu'il y a un nombre égal de patients dans les deux groupes.

PLAN D'ANALYSE

1. Relation entre les changements de capacité d'exercice et les résultats cliniques.
2. Effet de la chimiothérapie sur la capacité d'exercice et d'autres variables CPET. Les patients qui ne terminent pas les tests NAC et 2 CPET seront éligibles pour participer à l'étude et leurs données seront collectées. Le calcul de la taille de l'échantillon et l'analyse primaire porteront sur les patients qui terminent le CPET avant et après la NAC. Les analyses secondaires incluront les patients qui n'ont pas pu terminer le CPET avant et après la NAC, et compareront les patients qui ont subi une intervention chirurgicale et ceux chez qui la chirurgie a été annulée par la suite.

Des analyses descriptives (moyennes et proportions) seront effectuées pour décrire les caractéristiques des patients, y compris la ligne de base et les changements dans la capacité d'exercice, et leurs résultats cliniques, y compris la mortalité à 1 an, la morbidité et les PROMS.

Le calcul de l'hypothèse 1 est basé sur une comparaison de la condition physique (en utilisant VO2@AT) avant et après NAC. Comme il s'agit d'une comparaison intra-patient, les enquêteurs utilisent le test t apparié. L'écart type pour la différence intra-patient est supposé être de 3,8. Ceci a été estimé à partir des données pilotes dans le contexte et suppose une corrélation de 0,5 entre les valeurs avant et après. La différence cliniquement importante de 1 a été considérée comme conservatrice et faisable puisque les données pilotes présentaient une différence de 2,1. Le calcul de l'hypothèse 2B est basé sur une dichotomie des patients en deux groupes : a) ceux qui se détériorent après NAC b) ceux qui ne se détériorent pas. Pour comparer les taux de mortalité entre les deux groupes, les enquêteurs utiliseraient un test du chi carré (bien qu'un test du logrank puisse être approprié si l'abandon est un problème). On suppose que les deux groupes seront à peu près égaux (ceci est discuté ailleurs) et que les taux de mortalité pour les deux groupes sont de 30% et 15% respectivement.

Le calcul de la taille de l'échantillon pour l'hypothèse 2/2A n'est pas basé sur la puissance, mais plutôt sur la quantité de données nécessaires pour développer un modèle de risque robuste et fiable. L'idée est de développer un modèle de prédiction du risque basé sur les facteurs préNAC et de quantifier sa capacité prédictive (par exemple en utilisant la zone ROC). McCulloch (BMJ, 2003) fait quelque chose de similaire. Ensuite, les chercheurs ajouteront la condition physique postNAC au modèle et détermineront si ces données supplémentaires offrent une capacité prédictive supplémentaire.

L'approche habituelle de calcul de la taille de l'échantillon pour un modèle de risque est basée sur la règle de 10, c'est-à-dire que les enquêteurs ont besoin de 10 fois plus d'événements (de mortalité) qu'il y a de prédicteurs dans le modèle. Nos modèles auront 5 facteurs, donc les enquêteurs ont besoin de 50 événements. En supposant un taux de mortalité de 20 %, les chercheurs ont besoin de 250 patients au total. Notez que cela ne nous donne pas une puissance spécifique pour détecter un effet clinique prédéfini (ce serait un calcul très difficile car la condition physique pré- et post-NAC est susceptible d'être corrélée), mais nous donne plutôt suffisamment de données pour ajuster les modèles de prédiction du risque à quantifier l'avantage supplémentaire de la condition physique post-NAC.