Wpływ chemioterapii i chirurgii raka na wydolność wysiłkową

PODSUMOWANIE BADANIA

Badacze proponują prospektywne obserwacyjne badanie kohortowe pacjentów poddawanych NAC przed planową resekcją raka górnego odcinka przewodu pokarmowego (przełyku i gastrektomii) w trzech szpitalach NHS. Zdolność wysiłkowa (sprawność) przed i po NAC zostanie oceniona za pomocą CPET i zostanie opisany związek między pochodnymi zmiennymi (AT, VO2 szczyt) a wynikami klinicznymi. Wyniki pooperacyjne będą obiektywnie rejestrowane i znaczące klinicznie i będą obejmować śmiertelność 1 rok po operacji i krótkoterminowe szkody pooperacyjne opisane w badaniu zachorowalności pooperacyjnej (POMS) Quality of lifer przy użyciu kwestionariusza EQ5D i wykorzystania zasobów (np. wykorzystanie łóżek szpitalnych). Hipotezy zostaną przetestowane poprzez skonstruowanie modeli predykcyjnych obejmujących zmienne dotyczące ćwiczeń i czynniki, o których wiadomo, że są związane z wynikiem po operacji (np. wiek, płeć, operacja otwarta kontra laparoskopowa). Na przykład, dla Hipotezy Podstawowej, zostaną opracowane modele do przewidywania ryzyka zgonu w ciągu jednego roku, wykorzystując (i) wyjściową wydolność wysiłkową i (ii) wyjściową wydolność wysiłkową oraz względny spadek wydolności wysiłkowej. Celem będzie porównanie zdolności predykcyjnej obu modeli w celu ustalenia, jak prognostyczny jest względny spadek wydolności wysiłkowej po dostosowaniu do ćwiczeń podstawowych. Ponadto Hipoteza 1 zostanie zbadana poprzez porównanie AT przed i po NAC przy użyciu sparowanego testu t, a Hipoteza 2 zostanie zbadana poprzez porównanie ryzyka zgonu w ciągu 1 roku pomiędzy pacjentami, którzy pozostaną w tym samym prążku AT, a tymi, u których nastąpi pogorszenie przy użyciu chi test kwadratowy. Regresja logistyczna zostanie wykorzystana do powtórzenia analizy z uwzględnieniem potencjalnych czynników zakłócających.

Prowadzenie studiów

Badanie to zostanie przeprowadzone w ramach Southampton University Hospitals NHS Trust, Aintree University Hospitals NHS Foundation Trust i University Hospitals w Bristolu. Cały personel badawczy będzie posiadał aktualne szkolenie GCP, a badacze mający bezpośredni kontakt z pacjentami przejdą formalny kurs uzyskiwania zgody.

PROCES STUDIÓW

KONTAKT 1: KWALIFIKACJA I REKRUTACJA (CHIRURG I PIELĘGNIARKA BADAWCZA) Kolejni pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem kryteriów włączenia i wykluczenia w celu ustalenia kwalifikacji do rekrutacji do badania. Pacjenci będą przyjmowani w klinikach chirurgicznych po umieszczeniu na liście operacji plus NAC. Zostaną zwróceni kwalifikujący się pacjenci i możliwość omówienia wymaganego badania. Cele i przebieg badania zostaną wyjaśnione wraz z procesem uzyskiwania świadomej zgody. Pacjent ma 24 godziny na zastanowienie się nad swoją decyzją.

PROTOKÓŁ

Badanie wspomniane podczas pierwszej wizyty ambulatoryjnej.

KWALIFIKOWALNOŚĆ I REKRUTACJA (CHIRURG I PIELĘGNIARKA STUDIUJĄCA

Wstępna kwalifikacja ustalona Wielodyscyplinarne spotkanie zespołu (MDT) Informacje o pacjencie i rekrutacja omówione podczas badania post-MDT (endoskopia ultrasonograficzna). Zarezerwowano CPET, jeśli pacjent rozważa kontynuację badania. CPET anulowany, jeśli podjęto decyzję o niekontynuowaniu.

ZGODA I REKRUTACJA (PIELĘGNIARKA BADAJĄCA) Pacjenci będą mieli dodatkową możliwość zadawania pytań dotyczących badania. Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od pacjentów, którzy zdecydują się wziąć udział w badaniu.

Następnie zostaną zebrane dane bazowe

• Charakterystyka pacjenta
• Jakość życia przy użyciu EQ5D

PUNKT PODSTAWOWY CPET: (fizjolog/naukowiec CPET) Pacjenci wyrażający zgodę na badanie będą wykonywać ćwiczenia ograniczające objawy, korzystając z protokołu nachylenia na ergometrze rowerowym. Ten system oddech po oddechu mierzy w sposób ciągły wymianę gazową pacjenta, zapis pracy serca (12-odprowadzeniowe EKG) i nasycenie tlenem. Protokół będzie następujący: Odpoczynek przez 3 minuty, a następnie kolejne 3 minuty pedałowania bez obciążenia, a następnie ćwiczenie z rampą o mocy 10-20 W (w zależności od sprawności pacjenta) przez okres około 8-12 minut.

POST NEOADJUVANT CHEMIOTERAPY CPET (CPET SCIENTIST) protokół jak wyżej. Nastąpi to 4 tygodnie po zakończeniu ostatniego cyklu NAC (2 cykle w przypadku raka przełyku i 3 cykle w przypadku raka żołądka)

PostNAC Generic Quality of Life EQ5D (ukończenie NAC (TAK/NIE)

PRZEDOPERACYJNE WIZYTY W SZPITALU (PIELĘGNIARKA BADAJĄCA) Przy przyjęciu do szpitala Miara ryzyka okołooperacyjnego: Przełykowo-przełykowa wersja Skali Ciężkości Fizjologicznej i Operacyjnej do wyliczenia Śmiertelności i Chorób (OPOSSUM) (składowe przedoperacyjne).

WIZYTY POOPERACYJNE W SZPITALU (PIELĘGNIARKA STUDIUJĄCA) Doby pooperacyjne 3,5,8 i 15. Pooperacyjne składowe skali OPOSSUM. Krótkotrwałe szkody pooperacyjne: badanie zachorowalności pooperacyjnej (POMS)(16) w dniach 3, 5, 8 i 15 po operacji)

KOLEJNE ZBIERANIE DANYCH PODCZAS OSTATECZNEGO WYPISU SZPITALA Nie Kontakt z pacjentem

KONTROLA PO 30 DNIACH I 1 ROKU PO ZABIEGU Wizyta kontrolna po 12 miesiącach Jakość życia (QoL) EQ5D

OBSERWACJA W TRAKCIE Brak kontaktu z pacjentem

Data śmierci za pośrednictwem National Medical Information Service (w toku, patrz poniżej)

GROMADZENIE DANYCH

1. DANE PODSTAWOWE

Charakterystyka pacjenta: Identyfikator badania, Numer szpitala, Płeć, Data urodzenia (obliczony wiek), Wzrost i waga (obliczone BMI i obliczona idealna waga), Palenie (nigdy, wcześniej, teraz) Alkohol (nigdy, minimalne, umiarkowane, intensywne), Kod pocztowy (w celu uzyskania wskaźnika deprywacji społeczno-ekonomicznej), próbka krwi (5 ml) do analizy genetycznej. (+/biomarkery + hemoglobina).

•Jakość życia (QoL) EuroQol (EQ5D) (19)

2•CPET

VO2 przy szczytach AT i VO2. Dodatkowe zmienne pochodne CPET i spirometrii.

3. WIZYTY PRZEDOPERACYJNE W SZPITALU

Środki ryzyka:

Zmienne i czynniki wymagane do obliczenia Wyniku Fizjologicznego Punktacji OPOSSUM. Czynniki wymagane do obliczenia RCRI

3. WIZYTY W SZPITALU POOPERACYJNYM Elementy do obliczenia wyniku operacyjnego OPOSSUM (badanie zachorowalności pooperacyjnej (POMS) w 3,5,8 i 15 dniu po operacji (patrz poniżej) opisujące obecność braku chorobowości w 9 domenach

Zgon wewnątrzszpitalny (data) ZBIERANIE DANYCH KONTROLNYCH PODCZAS OSTATECZNEGO WYPISU SZPITALA I PÓŹNIEJ

Lokalizacja pacjenta podczas pobytu w szpitalu (oddział ogólny, oddział intensywnej terapii) w celu obliczenia wykorzystania łóżek. Ponowna operacja, ponowne przyjęcie na oddział intensywnej terapii, ponowne przyjęcie do szpitala Miary QoL: EQ5D, 30 dni i 1 rok po operacji.

Data zgonu z Krajowego Serwisu Informacji Medycznej (aktualizowana na bieżąco).

UZASADNIENIE POMIARÓW Uzasadnienie zmiennych predykcyjnych (szczyt AT i VO2) VO2 (zużycie tlenu) w szczytach AT i VO2 są wiarygodnie mierzalne (za pomocą CPET) i powszechnie akceptowane miary wydolności wysiłkowej (lub sprawności). Nie ma prostszej ani tańszej metody wiarygodnego pomiaru wydolności wysiłkowej (sprawności) bez użycia CPET. Wiadomo, że zarówno LT, jak i VO2 Peak są związane z wynikami po poważnych operacjach.

Uzasadnienie innych zmiennych CPET Inne zmienne pochodne CPET będą również rejestrowane w celu zbadania przyczyn ograniczeń wydolności wysiłkowej (sprawności) w celu poinformowania o rodzajach interwencji, które mogą być skuteczne w łagodzeniu tych zmian.

Uzasadnienie miar ryzyka O-POSSUM jest wiarygodną i ważną miarą ryzyka okołooperacyjnego, która zapewni standard do porównania wydajności predykcyjnej zmiennych pochodzących z CPET.

UZASADNIENIE POMIARÓW WYNIKÓW POOPERACYJNYCH Uzasadnienie pierwotnych i drugorzędowych zmiennych wyniku

• Śmiertelność

Pierwszorzędową zmienną wyniku będzie śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny 1 rok po dacie operacji. Badacze wybrali tę zmienną z kilku powodów, między innymi dlatego, że:

• Ma znaczenie dla pacjentów, opiekunów, administratorów i decydentów.
• Jest łatwo weryfikowalny, a zatem niezawodny.
• Występuje z wystarczającą częstotliwością, aby umożliwić zbudowanie modelu predykcyjnego o wielkości próby, którą można zebrać w rozsądnych ramach czasowych.

Ograniczenia tej zmiennej polegają na tym, że przyczyna zgonu może nie być bezpośrednio związana z chemioterapią lub zabiegiem chirurgicznym, ale może wynikać z progresji lub nawrotu choroby. Jednak śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny pozostaje ważnym wynikiem dla pacjentów.

• POMS W celu zbadania związku między NAC, zabiegiem chirurgicznym i krótkoterminowym uszkodzeniem badacze proponują monitorowanie krótkoterminowego uszkodzenia pooperacyjnego za pomocą kwestionariusza zachorowalności pooperacyjnej (POMS). POMS jest jedyną zwalidowaną miarą krótkoterminowych szkód pooperacyjnych16 i był używany w badaniach wyników i badaniach skuteczności. Jest obecnie używany jako podstawowa zmienna wynikowa w badaniach finansowanych przez MRC i NIHR.
• Pomiary jakości życia (QoL) za pomocą EQ5D Wpływ NAC i zabiegu chirurgicznego na jakość życia pacjenta zostanie oceniony za pomocą zatwierdzonego kwestionariusza. Badacze ocenią subiektywne zmiany stanu pacjenta za pomocą kwestionariuszy. Ankiety pacjent będzie samodzielnie wypełniał, co zajmie łącznie około 15-20 minut. Kwestionariuszami, które zostaną użyte, będzie EQ5D, który został zalecany do stosowania jako ogólny PROM po poważnych operacjach.
• Wykorzystanie zasobów Aby uzyskać pełny obraz przebiegu klinicznego i wykorzystania zasobów pacjentów objętych badaniem, dodatkowe zmienne wyniku będą obejmować: ponowną operację, ponowne przyjęcie do szpitala, długość pobytu w szpitalu po operacji, ponowne przyjęcie do szpitala, całkowite wykorzystanie łóżek szpitalnych po operacji , długość pobytu na oddziale intensywnej opieki pooperacyjnej, ponowne przyjęcie na oddział intensywnej terapii, całkowite wykorzystanie łóżek na oddziale intensywnej opieki pooperacyjnej.

WIELKOŚĆ PRÓBY Hipotezy wymienione w (Cele projektu) zostaną przetestowane poprzez skonstruowanie modeli predykcyjnych uwzględniających zmienne ćwiczeń i czynniki, o których wiadomo, że są związane z wynikiem po operacji (np. wiek, płeć, operacja otwarta kontra laparoskopowa). W przypadku pierwotnej hipotezy opracowane zostaną modele do przewidywania ryzyka zgonu w ciągu jednego roku, wykorzystując (i) wyjściową wydolność wysiłkową oraz (ii) wyjściową wydolność wysiłkową i względny spadek wydolności wysiłkowej.

Celem będzie porównanie zdolności predykcyjnej obu modeli w celu ustalenia, jak prognostyczny jest względny spadek wydolności wysiłkowej po dostosowaniu do ćwiczeń podstawowych. Do opracowania wiarygodnych modeli predykcyjnych potrzebnych jest około 252 pacjentów. Wykorzystuje to „regułę 10” i zakłada, że ​​roczna śmiertelność wynosi 20% (konserwatywne oszacowanie), a modele zawierają 5 czynników (np. wiek, płeć, ośrodek, lokalizacja guza, laparoskopia czy otwarta).

Biorąc pod uwagę 20% nieukończonych testów NAC i 2 testów CPET (na podstawie danych z Liverpoolu), będzie to możliwe, ponieważ około 525 pacjentów będzie uczęszczać do ośrodków w ciągu 25-miesięcznego okresu rekrutacji (na podstawie średniej przepustowości pacjentów z ostatnich trzech lat, przy przewidywany wskaźnik rekrutacji na poziomie 60%.

Wielkość próby dla Hipotezy 1: Wymagana byłaby próba 152 pacjentów, aby wykryć różnicę w 1 [jednostce] VO2@LT przy użyciu sparowanego testu t na poziomie istotności 5% z mocą 90%. Przy założeniu, że odchylenie standardowe różnicy wartości VO2@LT wynosi 3,8 [jednostki].

Wielkość próby dla hipotezy 2B: Wielkość próby 242 jest wymagana do wykrycia różnicy we wskaźnikach śmiertelności w ciągu jednego roku wynoszącej 15% (30% w porównaniu z 15%) między dwiema grupami zmian LT (brak zmian/pogorszenie) przy użyciu testu chi-kwadrat w poziom istotności 5% z mocą 80%. Zakłada się, że w obu grupach jest taka sama liczba pacjentów.

PLAN ANALIZY

1. Związek między zmianami wydolności wysiłkowej a wynikiem klinicznym.
2. Wpływ chemioterapii na wydolność wysiłkową i inne zmienne CPET. Pacjenci, którzy nie ukończą testów NAC i 2 testów CPET, będą mogli wziąć udział w badaniu i zebrać ich dane. Obliczenie wielkości próby i analiza pierwotna dotyczyć będą pacjentów, którzy ukończyli CPET przed i po NAC. Wtórne analizy obejmą pacjentów, którzy nie byli w stanie ukończyć CPET przed i po NAC, i porównają pacjentów, którzy przeszli operację i tych, u których operacja została następnie odwołana.

Zostaną przeprowadzone analizy opisowe (średnie i proporcje) w celu opisania charakterystyki pacjentów, w tym wartości wyjściowych i zmian wydolności wysiłkowej, oraz ich wyników klinicznych, w tym śmiertelności, zachorowalności i PROMS w ciągu jednego roku.

Obliczenia dla hipotezy 1 opierają się na porównaniu sprawności (przy użyciu VO2@AT) przed i po NAC. Ponieważ jest to porównanie wewnątrz pacjenta, badacze stosują sparowany test t. Przyjmuje się, że odchylenie standardowe dla różnicy wewnątrz pacjenta wynosi 3,8. Zostało to oszacowane na podstawie danych pilotażowych w tle i zakłada korelację 0,5 między wartościami przed i po. Klinicznie istotną różnicę 1 uznano za konserwatywną i wykonalną, ponieważ dane pilotażowe miały różnicę 2,1. Obliczenia dla hipotezy 2B opierają się na dychotomizacji pacjentów w dwóch grupach: a) tych, których stan pogarsza się po NAC, b) tych, którzy tego nie robią. Aby porównać wskaźniki śmiertelności między dwiema grupami, badacze zastosowaliby test chi-kwadrat (chociaż test logarytmiczny rang może być odpowiedni, jeśli problemem jest porzucenie). Zakłada się, że obie grupy będą w przybliżeniu równe (omówiono to gdzie indziej) i że wskaźniki śmiertelności dla obu grup wynoszą odpowiednio 30% i 15%.

Obliczenie wielkości próby dla hipotezy 2/2A nie opiera się na mocy, lecz na ilości danych wymaganych do opracowania solidnego i wiarygodnego modelu ryzyka. Ideą jest opracowanie modelu predykcji ryzyka w oparciu o czynniki preNAC i ilościowe określenie jego zdolności predykcyjnej (np. za pomocą obszaru ROC). McCulloch (BMJ, 2003) robi coś podobnego. Następnie badacze dodadzą do modelu przydatność postNAC i ustalą, czy te dodatkowe dane zapewniają dodatkową zdolność predykcyjną.

Zwykłe podejście do obliczania wielkości próby dla modelu ryzyka opiera się na zasadzie 10, co oznacza, że ​​badacze wymagają 10 razy większej liczby zdarzeń (śmiertelności), niż jest predyktorów w modelu. Nasze modele będą miały 5 czynników, więc badacze wymagają 50 zdarzeń. Zakładając śmiertelność na poziomie 20%, badacze potrzebują łącznie 250 pacjentów. Należy zauważyć, że nie daje nam to określonej mocy do wykrycia jakiegoś z góry określonego efektu klinicznego (byłoby to bardzo trudne obliczenie, ponieważ sprawność przed i po NAC prawdopodobnie będzie skorelowana), ale raczej daje nam wystarczającą ilość danych, aby dopasować modele przewidywania ryzyka do ilościowego określenia dodatkowe korzyści wynikające ze sprawności po NAC.