Effekten af ​​kemoterapi og kirurgi for kræft på træningskapacitet

RESUMÉ

Efterforskerne foreslår en prospektiv blindet observationel kohorteundersøgelse af patienter, der gennemgår NAC før elektiv øvre gastrointestinal cancerresektion (øsofagektomi og gastrektomi) på tre NHS undervisningshospitaler. Træningskapacitet (fitness) før og efter NAC vil blive vurderet ved hjælp af CPET, og sammenhængen mellem de afledte variable (AT, VO2 peak) og kliniske resultater vil blive beskrevet. Postoperative resultater vil være objektivt registrerede klinisk meningsfulde og vil omfatte dødelighed 1 år efter operation og kortvarig postoperativ skade beskrevet af PostOperative Morbidity Survey (POMS) Livskvalitet ved brug af EQ5D-spørgeskemaet og ressourceanvendelse (f.eks. udnyttelse af hospitalssenge). Hypoteserne vil blive testet ved at konstruere prædiktive modeller, der inkorporerer træningsvariabler og faktorer, der vides at være relateret til resultatet efter operationen (f. alder, køn, åben versus laparoskopisk kirurgi). For eksempel vil der for den primære hypotese blive udviklet modeller til at forudsige risikoen for et års dødelighed ved hjælp af (i) baseline træningskapacitet og (ii) baseline træningskapacitet og det relative fald i træningskapacitet. Målet vil være at sammenligne begge modellers forudsigelsesevne for at fastslå, hvor prognostisk det relative fald i træningskapaciteten er, efter justering for baseline træning. Derudover vil hypotese 1 blive undersøgt ved at sammenligne AT før og efter NAC ved hjælp af en parret t-test, og hypotese 2 vil blive undersøgt ved at sammenligne risikoen for 1 års dødelighed mellem patienter, der forbliver i samme AT-bånd, og dem, der forværres ved brug af en chi kvadratisk test. Logistisk regression vil blive brugt til at gentage analysen og justere for potentielle konfoundere.

Studieadfærd

Denne undersøgelse vil blive udført inden for Southampton University Hospitals NHS Trust, Aintree University Hospitals NHS Foundation Trust og University Hospitals, Bristol. Alt forskningspersonale vil have dokumentation for opdateret GCP-træning, og efterforskere med direkte patientkontakt vil gennemgå et formelt samtykkekursus.

STUDIEPROCES

KONTAKT 1: BERETNING OG REKRUTTERING (KIRURG & STUDIESYGEPLEJER) På hinanden følgende patienter vil blive screenet for inklusions- og eksklusionskriterier for at fastslå berettigelse til rekruttering af undersøgelser. Patienter vil blive kontaktet på kirurgiske klinikker efter notering til operation plus NAC. Kvalificerede patienter vil blive kontaktet og mulighed for at diskutere undersøgelsen anmodet om. Undersøgelsens formål og adfærd vil blive forklaret sammen med processen med informeret samtykke. En periode på 24 timer vil blive tilbudt, hvor patienten kan reflektere over sin beslutning.

PROTOKOL

Undersøgelse nævnt ved første ambulant konsultation.

BERETNING OG REKRUTTERING (KIRURG OG STUDIESYGEPLEJER

Foreløbig berettigelse bestemt Multidisciplinært teammøde (MDT) Patientinformation og rekruttering diskuteret på tidspunktet for post-MDT undersøgelse (endoskopisk ultralyd). CPET reserveret, hvis patienten overvejer at fortsætte med undersøgelsen. CPET aflyst, hvis der blev truffet beslutning om ikke at fortsætte.

SAMTYKKE OG TILMELDING (STUDSYGEPLEJER) Patienter vil få yderligere mulighed for at stille spørgsmål om undersøgelsen. Der vil blive indhentet skriftligt informeret samtykke fra patienter, der vælger at deltage i undersøgelsen.

Baseline data vil derefter blive indsamlet

• Patientkarakteristika
• Livskvalitet ved hjælp af EQ5D

BASELINE CPET: (CPET-fysiolog/videnskabsmand) Patienter, der giver samtykke til undersøgelsen, vil udføre symptombegrænset træning ved hjælp af en rampet protokol på et cyklusergometer. Dette breath-by-breath-system måler patientens gasudveksling, hjertesporing (12-aflednings-EKG) og iltmætning kontinuerligt. Protokollen vil være som følger: En hvileperiode i 3 minutter og derefter yderligere 3 minutter af ubelastet pedalløb efterfulgt af rampetræning på 10-20 watt rampe (afhængig af patientens kondition) i en periode på ca. 8-12 minutter.

POST NEOADJUVANT KEMOTERAPI CPET (CPET SCIENTIST) protokol som ovenfor. Dette vil ske 4 uger efter afslutningen af ​​den sidste cyklus af NAC (2 cyklusser for esoghageal cancer og 3 cyklusser for gastrisk cancer)

PostNAC generisk livskvalitet EQ5D (afslutning af NAC (JA/NEJ)

PREOPERATIVE HOSPITALBESØG (STUDSYGESYGELIGHED) Ved indlæggelse på hospitalet Mål for perioperativ risiko: Øsophaogeal version af Physiological and Operative Severity Score for optælling af Mortality and Morbidity (OPOSSUM) Score (præoperative komponenter).

POSTOPERATIVE HOSPITALSBESØG (STUDSYGEPLEJER) Postoperative dage 3,5,8 og 15. Postoperative komponenter af OPOSSUM Score. Kortvarig postoperativ skade: Postoperativ morbiditetsundersøgelse (POMS)(16) på postoperative dage 3, 5, 8 og 15)

OPFØLGNINGSDATAINDSAMLING VED ENDELIG UDSKRIFT AF HOSPITAL Nej Patientkontakt

OPFØLGNING VED 30 DAGE OG 1 ÅR FØLGENDE KIRURGI 12 måneders opfølgningsaftale Livskvalitet (QoL)EQ5D

OPFØLGNING LØBENDE Ingen patientkontakt

Dødsdato via National Medical Information Service (igangværende, se nedenfor)

DATAINDSAMLING

1. BASELINE DATA

Patientkarakteristika: Undersøgelses-ID, Hospitalsnummer, Køn, Fødselsdato (beregnet alder), Højde og Vægt (beregnet BMI og beregnet idealvægt), Rygning (aldrig, tidligere, nu) Alkohol (aldrig, minimal, moderat, tung), Postnummer (for at opnå indeks over socioøkonomisk afsavn), blodprøve (5 ml) til genetisk analyse. (+/biomarkører + Hæmaglobin).

•Livskvalitet (QoL) EuroQol (EQ5D) (19)

2•CPET

VO2 ved AT og VO2 top. Yderligere CPET-afledte og spirometriske variable.

3. PREOPERATIVE HOSPITALSBESØG

Risikoforanstaltninger:

Variabler og faktorer, der kræves for at beregne Fysiologisk Score af OPOSSUM Score. Faktorer, der kræves for at beregne RCRI

3. POSTOPERATIVE HOSPITALBESØG Elementer til beregning af operationsscore for OPOSSUM (Post-Operative Morbidity Survey (POMS) på postoperative dage 3,5,8 og 15 (se nedenfor), der beskriver tilstedeværelsen af ​​fravær af morbiditet i 9 domæner

Dødsfald på hospitalet (dato) OPFØLGNINGSDATAINDSAMLING VED ENDELIG UDSKRIVELSE AF SYGEHUS OG VIDERE

Patientens placering under hele hospitalsopholdet (almen afdeling, kritisk behandling) for at beregne sengeforbrug. Genoperation, genindlæggelse på intensivafdeling, genindlæggelse på hospital QoL Mål: EQ5D, 30 dage og 1 år efter operationen.

Dødsdato fra National Medical Information Service (opdateres løbende).

BEGRUNDELSE AF FORANSTALTNINGER Begrundelse for prædiktorvariabler (AT og VO2 peak) VO2 (iltforbrug) ved AT og VO2 peak er pålideligt målbare (ved hjælp af CPET) og bredt accepterede mål for træningskapacitet (eller fitness). Der er ingen enklere eller billigere metode til pålideligt at måle træningskapacitet (fitness) uden at bruge CPET. Både LT og VO2 Peak er kendt for at være forbundet med resultatet efter større operation.

Begrundelse for andre CPET-variable Andre CPET-afledte variabler vil også blive registreret for at udforske årsagerne til begrænsninger i træningskapaciteten (fitness) for at informere om, hvilke typer interventioner der kan være effektive til at afbøde disse ændringer.

Begrundelse for risikomål O-POSSUM er et pålideligt og gyldigt mål for perioperativ risiko, som vil give en standard, som man kan sammenligne den prædiktive præstation af de CPET-afledte variabler med.

BEGRUNDELSE AF POSTOPERATIVE RESULTATMÅL Begrundelse for primære og sekundære udfaldsvariable

• Dødelighed

Den primære udfaldsvariabel vil være dødsfald 1 år efter operationsdatoen. Efterforskerne valgte denne variabel af flere grunde, herunder at den:

• Er meningsfuld for patienter, plejere, administratorer og politiske beslutningstagere.
• Er let verificerbar og derfor pålidelig.
• Forekommer med tilstrækkelig hyppighed til at tillade konstruktion af en forudsigelig model med en stikprøvestørrelse, der kan indsamles inden for en overskuelig tidsramme.

Begrænsninger af denne variabel er, at dødsårsagen muligvis ikke er direkte relateret til kemoterapi eller kirurgi, men kan opstå på grund af sygdomsprogression eller tilbagefald. Dog er dødelighed af alle årsager et vigtigt resultat for patienterne.

• POMS For at udforske forholdet mellem NAC, kirurgi og kortsigtede skader foreslår efterforskerne at overvåge kortsigtede postoperative skader ved hjælp af PostOperative Morbidity Survey (POMS). POMS er det eneste validerede mål for kortsigtet postoperativ skade16 og er blevet brugt i resultatforskning og effektivitetsforskning. Den er i øjeblikket i brug som en primær resultatvariabel i MRC- og NIHR-finansierede undersøgelser.
• Målinger af livskvalitet (QoL) ved hjælp af EQ5D Virkningen af ​​NAC og kirurgi på patientens livskvalitet vil blive vurderet ved hjælp af et valideret spørgeskema. Efterforskerne vil vurdere subjektive ændringer i patientens tilstand ved hjælp af et spørgeskema. Spørgeskemaerne udfyldes selv af patienten og tager i alt 15-20 minutter. Spørgeskemaerne, der skal bruges, vil være EQ5D, som er blevet anbefalet til brug som en generisk PROM efter større operation.
• Ressourceanvendelse For at få et fuldstændigt billede af undersøgelsespatienternes kliniske forløb og ressourceanvendelse vil yderligere udfaldsvariable omfatte: Genoperation, Genindlæggelse på hospitalet, varigheden af ​​postoperativt indlæggelsesforløb, genindlæggelse på hospitalet, samlet postoperativ hospitalssengebrug. , længden af ​​postoperativ kritisk plejeophold, genindlæggelse til kritisk pleje, samlet brug af postoperativ kritisk plejeseng.

PRØVESTØRRELSE Hypoteserne anført i (Projektets mål) vil blive testet ved at konstruere prædiktive modeller, der inkorporerer træningsvariabler og faktorer, der vides at være relateret til resultatet efter operation (f.eks. alder, køn, åben versus laparaskopisk kirurgi). Til den primære hypotese vil der blive udviklet modeller til at forudsige risikoen for et års dødelighed ved hjælp af (i) baseline træningskapacitet og (ii) baseline træningskapacitet og det relative fald i træningskapacitet.

Målet vil være at sammenligne begge modellers forudsigelsesevne for at fastslå, hvor prognostisk det relative fald i træningskapaciteten er, efter justering for baseline træning. For at udvikle pålidelige forudsigelsesmodeller kræves der ca. 252 patienter. Dette bruger "Rule of 10" og antager, at den etårige dødelighed er 20% (konservativt skøn), og at modellerne indeholder 5 faktorer (f.eks. alder, køn, centrum, placering af tumor, laparoskopisk versus åben).

Givet en 20 % manglende gennemførelse af NAC- og 2 CPET-tests (baseret på Liverpool-data), vil dette være muligt, da ca. 525 patienter vil deltage i centrene i løbet af den 25-måneders rekrutteringsperiode (baseret i gennemsnit af de sidste tre års patientgennemstrømning, med en forventet rekrutteringsrate på 60 %.

Prøvestørrelse for hypotese 1: En prøve på 152 patienter ville være påkrævet for at detektere en forskel i 1 [enhed] VO2@LT ved hjælp af en parret t-test på 5 % signifikansniveau med 90 % effekt. Dette forudsætter, at standardafvigelsen af ​​forskellen i VO2@LT-værdier er 3,8 [enheder].

Prøvestørrelse for hypotese 2B: En prøvestørrelse på 242 er påkrævet for at påvise en forskel i et års dødelighedsrater på 15 % (30 % versus 15 %) mellem de to LT-ændringsgrupper (ingen ændring/forringelse) ved brug af en chi-kvadrat-test kl. 5% signifikansniveauet med 80% power. Dette forudsætter, at der er lige mange patienter i begge grupper.

ANALYSEPLAN

1. Sammenhæng mellem ændringer i træningskapacitet og klinisk resultat.
2. Effekt af kemo på træningskapacitet og andre CPET-variabler. Patienter, der ikke gennemfører NAC- og 2 CPET-tests, vil være berettiget til at deltage i undersøgelsen og deres data indsamlet. Prøvestørrelsesberegningen og den primære analyse vil være af patienter, der gennemfører CPET før og efter NAC. Sekundære analyser vil omfatte patienter, der ikke var i stand til at gennemføre CPET før og efter NAC, og vil sammenligne patienter, der blev opereret, og dem, hvor operationen efterfølgende blev aflyst.

Deskriptive analyser (midler og proportioner) vil blive udført for at beskrive patienternes karakteristika, herunder baseline og ændringer i træningskapacitet, og deres kliniske resultater, herunder 1-års mortalitet, morbiditet og PROMS.

Beregningen for hypotese 1 er baseret på en sammenligning af fitness (ved hjælp af VO2@AT) før og efter NAC. Da dette er en sammenligning inden for patienten, bruger efterforskerne den parrede t-test. Standardafvigelsen for forskellen inden for patienten antages at være 3,8. Dette blev estimeret ud fra pilotdataene i baggrunden og antager en korrelation på 0,5 mellem før- og efterværdier. Den klinisk vigtige forskel på 1 blev betragtet som konservativ og mulig, da pilotdataene havde en forskel på 2,1. Beregningen for hypotese 2B er baseret på en dikotomisering af patienter i to grupper: a) dem, der forværres efter NAC b) dem, der ikke gør det. For at sammenligne dødeligheden mellem de to grupper ville efterforskerne bruge en chi-kvadrat-test (selvom en logrank-test kan være passende, hvis frafald er et problem). Det antages, at de to grupper vil være omtrent lige store (dette er diskuteret andetsteds), og at dødeligheden for de to grupper er henholdsvis 30 % og 15 %.

Stikprøvestørrelsesberegningen for hypotese 2/2A er ikke baseret på effekt, men er i stedet baseret på mængden af ​​data, der kræves for at udvikle en robust og pålidelig risikomodel. Ideen er at udvikle en risikoforudsigelsesmodel baseret på preNAC-faktorer og kvantificere dens forudsigelsesevne (f.eks. ved hjælp af ROC-området). McCulloch (BMJ, 2003) gør noget lignende. Dernæst vil efterforskerne tilføje postNAC-fitness til modellen og fastslå, om disse ekstra data giver ekstra forudsigelsesevne.

Den sædvanlige tilgang til at beregne stikprøvestørrelsen for en risikomodel er baseret på reglen om 10, det vil sige, at efterforskerne kræver 10 gange så mange (dødeligheds)hændelser, som der er prædiktorer i modellen. Vores modeller vil have 5 faktorer, så efterforskerne kræver 50 begivenheder. At antage en dødelighed på 20% tyder på, at efterforskerne kræver 250 patienter i alt. Bemærk, at dette ikke giver os specifik magt til at opdage en foruddefineret klinisk effekt (dette ville være en meget vanskelig beregning, da præ- og post-NAC-fitness sandsynligvis vil være korreleret), men snarere giver os nok data til at passe risikoforudsigelsesmodeller til at kvantificere den trinvise fordel ved post-NAC fitness.