Kemoterapian ja syövän leikkauksen vaikutus harjoituskykyyn

TUTKIMUKSEN YHTEENVETO

Tutkijat ehdottavat prospektiivista sokkoutettua havainnointikohorttitutkimusta potilaista, joille tehdään NAC ennen elektiivistä ylemmän maha-suolikanavan syövän resektiota (esofagectomia ja gastrektomia) kolmessa NHS:n opetussairaalassa. Harjoituskapasiteettia (kuntokykyä) ennen ja jälkeen NAC:n arvioidaan CPET:llä ja johdettujen muuttujien (AT, VO2-huippu) ja kliinisten tulosten välinen suhde kuvataan. Leikkauksen jälkeiset tulokset ovat objektiivisesti kirjattuja kliinisesti merkittäviä ja sisältävät kuolleisuuden 1 vuoden leikkauksen jälkeen ja lyhytaikaiset postoperatiiviset vahingot, jotka on kuvattu Postoperative Morbidity Survey (POMS) -elämänlaatututkimuksessa EQ5D-kyselylomakkeella ja resurssien käyttö (esim. sairaalasänkyjen käyttö). Hypoteesit testataan rakentamalla ennakoivia malleja, jotka sisältävät harjoitusmuuttujia ja tekijöitä, joiden tiedetään liittyvän leikkauksen jälkeiseen lopputulokseen (esim. ikä, sukupuoli, avoin vs. laparoskooppinen leikkaus). Esimerkiksi primaarihypoteesia varten kehitetään malleja yhden vuoden kuolleisuuden ennustamiseksi käyttämällä (i) perusharjoituskapasiteettia ja (ii) perusharjoituskapasiteettia ja suhteellista suorituskyvyn laskua. Tavoitteena on verrata molempien mallien ennustekykyä sen toteamiseksi, kuinka prognostinen on harjoituskyvyn suhteellinen lasku perusharjoittelun jälkeen. Lisäksi hypoteesia 1 tutkitaan vertaamalla AT:tä ennen ja jälkeen NAC:n parillisen t-testin avulla ja hypoteesia 2 tutkitaan vertaamalla 1 vuoden kuolleisuuden riskiä potilaiden välillä, jotka pysyvät samalla AT-vyöhykkeellä, ja niiden potilaiden välillä, jotka pahenevat käyttämällä chi. neliöinen testi. Logistista regressiota käytetään analyysin toistamiseen mahdollisten hämmennysten varalta.

Opiskelutapa

Tämä tutkimus tehdään Southampton University Hospitals NHS Trustissa, Aintree University Hospitals NHS Foundation Trustissa ja University Hospitalsissa Bristolissa. Kaikilla tutkimushenkilöillä on todisteita ajantasaisesta GCP-koulutuksesta, ja tutkijat, joilla on suora yhteys potilaaseen, käyvät läpi muodollisen suostumuskurssin.

TUTKIMUSPROSESSI

YHTEYSTIEDOT 1: KELPOISUUS JA REKRYTOINTI (KIRURGI & TUTKIMUSHOITAJA) Peräkkäiset potilaat seulotaan mukaanotto- ja poissulkemiskriteerien osalta, jotta voidaan määrittää kelpoisuus tutkimukseen rekrytointiin. Potilaita lähestytään kirurgisilla klinikoilla sen jälkeen, kun he ovat listanneet leikkauksen ja NAC:n. Tukikelpoisia potilaita lähestytään ja tilaisuutta keskustella tutkimuksesta pyydetään. Tutkimuksen tavoitteet ja toteutus selitetään sekä tietoisen suostumuksen prosessi. Potilaalle tarjotaan 24 tuntia aikaa pohtia päätöstään.

PROTOKOLLA

Tutkimus mainittiin ensimmäisessä avohoitokäynnissä.

KELPOISUUS JA REKRYTOINTI (KIRURGI & OPINTOSAIRAANHOITTAJA

Alustava kelpoisuus määritetty MultiDisciplinary Team Meeting (MDT) Potilastiedot ja rekrytointi keskusteltiin MDT:n jälkeisen tutkimuksen (endoskooppinen ultraääni) yhteydessä. CPET varattu, jos potilas harkitsee tutkimuksen jatkamista. CPET peruutetaan, jos päätetään olla jatkamatta.

SUOSTUMUS JA ILMOITTAUTUMINEN (TUTKIMUSHOITAJA) Potilaille annetaan lisätilaisuus esittää kysymyksiä tutkimuksesta. Potilailta, jotka haluavat osallistua tutkimukseen, hankitaan kirjallinen tietoinen suostumus.

Sen jälkeen kerätään perustiedot

• Potilaan ominaisuudet
• Elämänlaatua käyttämällä EQ5D:tä

PERUSTASON CPET: (CPET-fysiologi/tutkija) Potilaat, jotka suostuvat tutkimukseen, suorittavat oireista rajoitettua harjoitusta käyttämällä pyöräergometrin tehostettua protokollaa. Tämä hengitys hengityksellä -järjestelmä mittaa jatkuvasti potilaiden kaasunvaihtoa, sydämen seurantaa (12-kytkentäinen EKG) ja happisaturaatiota. Protokolla on seuraava: Lepojakso 3 minuuttia ja sitten vielä 3 minuuttia kuormittamatonta polkemista, jota seuraa 10-20 watin rampin tehostettu harjoitus (riippuen potilaan kuntosta) noin 8-12 minuutin ajan.

POST NEOADJUVANT KEMOTERAPIA CPET (CPET SCIENTIST) -protokolla kuten yllä. Tämä tapahtuu 4 viikkoa viimeisen NAC-syklin päättymisen jälkeen (2 sykliä ruokatorven syöpää varten ja 3 sykliä mahasyöpään)

PostNAC:n yleinen elämänlaatu EQ5D (NAC:n loppuun saattaminen (KYLLÄ/EI)

ENNEN LEIKKAUKSIA SAIRAALASKÄYNNIT (TUTKIMUSSAIRAANHOITTAJA) Sairaalahoitoon saapuessa Perioperatiivisen riskin mittaus: Fysiologisen ja leikkauksen vakavuuspisteen ruokatorven versio kuolleisuuden ja sairastuvuuden (OPOSSUM) laskemiseksi (preoperatiiviset komponentit).

POPERATIIVISET SAIRAALAKÄYNNIT (OPINTOSAIRAANhoitaja) Leikkauksen jälkeiset päivät 3,5,8 ja 15. OPOSSUM Scoren leikkauksen jälkeiset osat. Lyhytaikainen postoperatiivinen haitta: Post-operative Morbidity Survey (POMS) (16) postoperatiivisina päivinä 3, 5, 8 ja 15)

SEURANTATIETOJEN KERÄÄMINEN SAIRAALAN VIIMEISELLÄ POISTAMISESSA Ei potilaskontaktia

SEURANTA 30 PÄIVÄN KÄYTTÖÄ JA 1 VUODEN SEURANTA LEIKKAUS 12 kuukauden seuranta-aika Elämänlaatu (QoL)EQ5D

SEURANTA KÄYNNISSÄ Ei potilaskontaktia

Kuolinpäivä National Medical Information Servicen kautta (jatkumassa, katso alla)

TIEDONKERUU

1. PERUSTIEDOT

Potilaan ominaisuudet: Tutkimustunnus, Sairaalan numero, Sukupuoli, Syntymäaika (laskettu ikä), Pituus ja Paino (laskettu BMI ja laskettu ihannepaino), Tupakointi (ei koskaan, edellinen, nyt) Alkoholi (ei koskaan, minimaalinen, kohtalainen, raskas), Postinumero (sosioekonomisen puutteen indeksin saamiseksi), verinäyte (5 ml) geneettistä analyysiä varten. (+/biomarkkerit + hemoglobiini).

•Elämänlaatu (QoL) EuroQol (EQ5D) (19)

2•CPET

VO2 AT- ja VO2-huipuissa. Muita CPET-pohjaisia ​​ja spirometriamuuttujia.

3. ENNEN LEIKKAUSKÄYNNIT SAIRAALAASSA

Riskitoimenpiteet:

OPOSSUM-pisteen fysiologisen pistemäärän laskemiseen tarvittavat muuttujat ja tekijät. RCRI:n laskemiseen tarvittavat tekijät

3. POSTOPERATIIVISET SAIRAALAKÄYNNIT OPOSSUMin operatiivisen pistemäärän laskemiseen tarvittavat elementit (Post-operative Morbidity Survey (POMS) leikkauksen jälkeisinä päivinä 3, 5, 8 ja 15 (katso alla), mikä kuvaa sairastuvuuden puuttumista 9 alueella

Sairaalakuolema (päivämäärä) SEURANTATIETOJEN KERÄÄMINEN SAIRAALAN VIIMEISELLÄ POISTUKSESTA JA SEN JÄLKEEN

Potilaan sijainti koko sairaalahoidon ajan (yleinen osasto, tehohoito) vuodekäytön laskemiseksi. Uusintaleikkaus, takaisinotto tehohoitoon, takaisinotto sairaalaan QoL Toimenpiteet: EQ5D, 30 päivää ja 1 vuosi leikkauksen jälkeen.

Kuolinpäivä kansallisesta lääketieteellisestä tietopalvelusta (päivitetään jatkuvasti).

TOIMENPITEIDEN PERUSTELUT Ennustemuuttujien perustelut (AT- ja VO2-huippu) VO2 (hapenkulutus) AT- ja VO2-huipuissa ovat luotettavasti mitattavissa (CPET:llä) ja laajalti hyväksyttyjä harjoituskyvyn (tai kunnon) mittareita. Ei ole olemassa yksinkertaisempaa tai halvempaa menetelmää harjoituskapasiteetin (kuntokyvyn) luotettavaan mittaamiseen ilman CPET:tä. Sekä LT- että VO2-huippujen tiedetään liittyvän suuren leikkauksen jälkeiseen lopputulokseen.

Muiden CPET-muuttujien perustelut Myös muita CPET:stä johdettuja muuttujia tallennetaan, jotta voidaan selvittää syitä harjoituskapasiteetin (kuntokyvyn) rajoituksiin, jotta saadaan tietoa siitä, minkä tyyppiset toimenpiteet voisivat olla tehokkaita näiden muutosten lieventämiseksi.

Riskimittausten perustelut O-POSSUM on luotettava ja pätevä perioperatiivisen riskin mitta, joka tarjoaa standardin, johon verrata CPET-pohjaisten muuttujien ennakoivaa suorituskykyä.

POSTERATIIVISTEN TULOKSETOIMENPITEIDEN PERUSTELU Primaaristen ja toissijaisten tulosmuuttujien perustelut

• Kuolleisuus

Ensisijainen tulosmuuttuja on kaikista syistä kuolleisuus 1 vuoden kuluttua leikkauksesta. Tutkijat valitsivat tämän muuttujan useista syistä, mukaan lukien se, että se:

• On merkityksellistä potilaille, hoitajille, hallintovirkamiehille ja poliittisille päättäjille.
• On helposti todennettavissa ja siksi luotettava.
• Esiintyy riittävän usein, jotta voidaan rakentaa ennakoiva malli, jonka otoskoko voidaan kerätä hallittavassa ajassa.

Tämän muuttujan rajoitukset ovat, että kuolinsyy ei välttämättä liity suoraan kemoterapiaan tai leikkaukseen, vaan se voi johtua taudin etenemisestä tai uusiutumisesta. Kaikista syistä johtuva kuolleisuus on kuitenkin edelleen tärkeä tulos potilaille.

• POMS Tutkiakseen NAC:n, leikkauksen ja lyhytaikaisten haittojen välistä suhdetta tutkijat ehdottavat lyhytaikaisten postoperatiivisten haittojen seurantaa Postoperative Morbidity Surveyn (POMS) avulla. POMS on ainoa validoitu lyhyen aikavälin postoperatiivisen haitan mittayksikkö16, ja sitä on käytetty tulostutkimuksessa ja tehokkuustutkimuksessa. Se on tällä hetkellä käytössä ensisijaisena tulosmuuttujana MRC:n ja NIHR:n rahoittamissa tutkimuksissa.
• Elämänlaadun (QoL) mittaaminen EQ5D:llä NAC:n ja leikkauksen vaikutusta potilaan elämänlaatuun arvioidaan A validoidulla kyselylomakkeella. Tutkijat arvioivat potilaan tilan subjektiivisia muutoksia kyselylomakkeilla. Potilas täyttää kyselyt itse, yhteensä noin 15-20 minuuttia. Käytettävät kyselylomakkeet ovat EQ5D, jota on suositeltu käytettäväksi yleisenä PROM-menetelmänä suuren leikkauksen jälkeen.
• Resurssien käyttö Jotta saadaan täydellinen kuva tutkimuspotilaiden kliinisestä kulusta ja resurssien käytöstä, muita tulosmuuttujia ovat: uusintaleikkaus, takaisinotto sairaalaan, leikkauksen jälkeisen sairaalahoidon kesto, takaisinotto sairaalaan, leikkauksen jälkeinen sairaalasänkyjen kokonaiskäyttö , leikkauksen jälkeisen tehohoitojakson pituus, takaisinotto tehohoitoon, leikkauksen jälkeisen tehohoitovuoteen kokonaiskäyttö.

OTEKOKO Kohdassa (Projektin tavoitteet) lueteltuja hypoteeseja testataan rakentamalla ennakoivia malleja, jotka sisältävät harjoitusmuuttujia ja tekijöitä, joiden tiedetään liittyvän leikkauksen jälkeiseen lopputulokseen (esim. ikä, sukupuoli, avoin vs. laparoskooppinen leikkaus). Ensisijaista hypoteesia varten kehitetään malleja yhden vuoden kuolleisuusriskin ennustamiseksi käyttämällä (i) perusharjoituskapasiteettia ja (ii) perusharjoituskapasiteettia ja suhteellista suorituskyvyn laskua.

Tavoitteena on verrata molempien mallien ennustekykyä sen toteamiseksi, kuinka prognostinen on harjoituskyvyn suhteellinen lasku perusharjoittelun jälkeen. Luotettavien ennustemallien kehittämiseen tarvitaan noin 252 potilasta. Tämä käyttää "10 sääntöä" ja olettaa, että yhden vuoden kuolleisuus on 20 % (konservatiivinen arvio) ja että mallit sisältävät 5 tekijää (esim. ikä, sukupuoli, keskus, kasvaimen sijainti, laparoskooppinen vs. avoin).

Koska NAC- ja 2 CPET-testiä (Liverpoolin tietojen perusteella) ei ole suoritettu 20 %, tämä on saavutettavissa, koska noin 525 potilasta käy keskuksissa 25 kuukauden rekrytointijakson aikana (perustuen kolmen viime vuoden potilaiden keskimääräiseen suorituskykyyn, odotettu rekrytointiaste 60 %.

Näytekoko hypoteesia 1 varten: 152 potilaan näyte vaadittaisiin havaitsemaan ero 1 [yksikkö]:ssä VO2@LT:tä käyttämällä parillista t-testiä 5 %:n merkitsevyystasolla 90 %:n teholla. Tämä oletetaan, että VO2@LT-arvojen eron keskihajonta on 3,8 [yksikköä].

Otoskoko hypoteesia 2B varten: Otoskoko 242 vaaditaan, jotta voidaan havaita ero yhden vuoden kuolleisuusluvuissa 15 % (30 % vs. 15 %) kahden LT-muutosryhmän välillä (ei muutosta / huononeminen) khi-neliötestillä klo. 5 %:n merkitsevyystaso 80 %:n teholla. Tämä oletetaan, että molemmissa ryhmissä on yhtä paljon potilaita.

ANALYYSISUUNNITELMA

1. Harjoituskyvyn muutosten ja kliinisen lopputuloksen välinen suhde.
2. Kemohoidon vaikutus harjoituskykyyn ja muihin CPET-muuttujiin. Potilaat, jotka eivät ole suorittaneet NAC- ja 2 CPET-testiä, voivat osallistua tutkimukseen ja heidän kerättyihin tietoihinsa. Otoskoon laskeminen ja ensisijainen analyysi tehdään potilaista, jotka suorittavat CPET:n ennen ja jälkeen NAC:n. Toissijaiset analyysit sisältävät potilaat, jotka eivät pystyneet suorittamaan CPET:tä ennen ja jälkeen NAC:n, ja vertailevat potilaita, joille leikkaus on tehty, ja niitä, joiden leikkaus peruttiin myöhemmin.

Kuvaavilla analyyseillä (keskiarvot ja suhteet) kuvataan potilaiden ominaisuuksia, mukaan lukien lähtötilanne ja liikuntakyvyn muutokset, sekä kliiniset tulokset, mukaan lukien 1 vuoden kuolleisuus, sairastuvuus ja PROMS.

Hypoteesin 1 laskelma perustuu kuntovertailuon (käyttämällä VO2@AT:tä) ennen ja jälkeen NAC:n. Koska tämä on potilaan sisäinen vertailu, tutkijat käyttävät parillista t-testiä. Potilaan sisäisen eron keskihajonnan oletetaan olevan 3,8. Tämä arvioitiin taustan pilottidatasta ja oletetaan korrelaatioksi 0,5 ennen ja jälkeen -arvojen välillä. Kliinisesti merkittävää eroa 1 pidettiin konservatiivisena ja toteuttamiskelpoisena, koska pilottidatalla oli ero 2,1. Hypoteesin 2B laskelma perustuu potilaiden dikotomisaatioon kahteen ryhmään: a) ne, jotka huonontuvat NAC:n jälkeen b) ne, joilla ei ole. Vertaakseen kuolleisuuslukuja näiden kahden ryhmän välillä tutkijat käyttäisivät chi-neliötestiä (vaikka logrank-testi voi olla sopiva, jos keskeyttäminen on ongelma). Oletetaan, että nämä kaksi ryhmää ovat suunnilleen samanarvoisia (tätä käsitellään muualla) ja että näiden kahden ryhmän kuolleisuus on 30 % ja 15 %.

Hypoteesin 2/2A otoskoon laskenta ei perustu tehoon, vaan se perustuu tietomäärään, joka tarvitaan vankan ja luotettavan riskimallin kehittämiseen. Ajatuksena on kehittää preNAC-tekijöihin perustuva riskinennustemalli ja kvantifioida sen ennustekyky (esim. ROC-alueen avulla). McCulloch (BMJ, 2003) tekee jotain vastaavaa. Seuraavaksi tutkijat lisäävät malliin postNAC-kunnon ja selvittävät, tarjoavatko nämä lisätiedot ylimääräistä ennustuskykyä.

Tavanomainen lähestymistapa riskimallin otoskoon laskemiseen perustuu sääntöön 10, eli tutkijat vaativat 10 kertaa niin monta (kuolleisuus)tapahtumaa kuin mallissa on ennustajia. Mallissamme on 5 tekijää, joten tutkijat vaativat 50 tapahtumaa. Jos oletetaan, että kuolleisuus on 20 %, tutkijat tarvitsevat yhteensä 250 potilasta. Huomaa, että tämä ei anna meille erityistä valtaa havaita joitain ennalta määritettyjä kliinisiä vaikutuksia (tämä olisi erittäin vaikea laskelma, koska NAC:n edeltävä ja jälkeinen kunto todennäköisesti korreloi), vaan antaa meille tarpeeksi tietoa riskien ennustemalleihin sopivaksi kvantifiointia varten. NAC:n jälkeisen kuntoilun lisähyöty.