Effekten av kemoterapi och kirurgi för cancer på träningskapacitet

SAMMANFATTNING AV STUDIEN

Utredarna föreslår en prospektiv blindad observationskohortstudie av patienter som genomgår NAC före elektiv resektion av övre gastrointestinala cancer (esofagektomi och gastrektomi) i tre NHS undervisningssjukhus. Träningskapacitet (kondition) före och efter NAC kommer att bedömas med CPET och förhållandet mellan de härledda variablerna (AT, VO2-topp) och kliniska utfall kommer att beskrivas. Postoperativa resultat kommer att vara objektivt registrerade kliniskt meningsfulla och kommer att inkludera dödlighet 1 år efter operationen och kortvarig postoperativ skada som beskrivs av PostOperative Morbidity Survey (POMS) Livskvalitet med hjälp av EQ5D-enkäten och resursanvändning (t.ex. användning av sjukhussäng). Hypoteserna kommer att testas genom att konstruera prediktiva modeller som inkluderar träningsvariabler och faktorer som är kända för att vara relaterade till resultatet efter operation (t. ålder, kön, öppen kontra laparoskopisk kirurgi). Till exempel, för den primära hypotesen kommer modeller att utvecklas för att förutsäga risken för ett års dödlighet med hjälp av (i) baslinjeansträngningskapacitet och (ii) baslinjeansträngningskapacitet och den relativa minskningen av träningskapacitet. Syftet kommer att vara att jämföra den prediktiva förmågan hos båda modellerna för att fastställa hur prognostisk den relativa minskningen av träningskapacitet är, efter justering för baslinjeträning. Dessutom kommer hypotes 1 att undersökas genom att jämföra AT före och efter NAC med hjälp av ett parat t-test och hypotes 2 kommer att undersökas genom att jämföra risken för 1 års dödlighet mellan patienter som stannar i samma AT-band och de som försämras med en chi kvadrattest. Logistisk regression kommer att användas för att upprepa analysen och justera för potentiella konfounders.

Studieuppförande

Denna studie kommer att genomföras inom Southampton University Hospitals NHS Trust, Aintree University Hospitals NHS Foundation Trust och University Hospitals, Bristol. All forskarpersonal kommer att ha bevis på aktuell GCP-utbildning och utredare med direkt patientkontakt kommer att genomgå en formell samtyckeskurs.

STUDIEPROCESS

KONTAKT 1: BEHÖRIGHET OCH REKRYTERING (KIRURG & STUDSJÖSKÖTERSKA) På varandra följande patienter kommer att screenas för inklusions- och exkluderingskriterier för att fastställa behörighet för studierekrytering. Patienter kommer att kontaktas på kirurgiska kliniker efter notering för operation plus NAC. Berättigade patienter kommer att kontaktas och möjlighet att diskutera studien efterfrågas. Studiens syfte och uppförande kommer att förklaras tillsammans med processen för informerat samtycke. En period på 24 timmar kommer att erbjudas för patienten att reflektera över sitt beslut.

PROTOKOLL

Studie nämnd vid första poliklinisk besök.

BEHÖRIGHET OCH REKRYTERING (KIRURG & STUDIESYRSKA

Preliminär behörighet fastställd Multidisciplinärt teammöte (MDT) Patientinformation och rekrytering diskuteras vid tidpunkten för post-MDT-utredning (endoskopiskt ultraljud). CPET bokas om patienten överväger att fortsätta med studien. CPET avbröts om beslut fattades att inte fortsätta.

SAMTYCKE OCH REGISTRERING (STUDSJÖSKÖTERSKA) Patienterna kommer att ges ytterligare en möjlighet att ställa frågor om studien. Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från patienter som väljer att delta i studien.

Baslinjedata kommer sedan att samlas in

• Patientegenskaper
• Livskvalitet med EQ5D

BASELINE CPET: (CPET Fysiolog/Scientist) Patienter som samtycker till studien kommer att utföra symtombegränsad träning med hjälp av ett rampat protokoll på en cykelergometer. Detta andetag-för-andning-system mäter patientens gasutbyte, hjärtspårning (12-avlednings-EKG) och syremättnad kontinuerligt. Protokollet kommer att vara som följer: En viloperiod i 3 minuter och sedan ytterligare 3 minuter av obelastad trampning följt av en rampad träning på 10-20 watts ramp (beroende på patientens kondition) under en period av ungefär 8-12 minuter.

POST NEOADJUVANT KEMOTERAPI CPET (CPET SCIENTIST) protokoll enligt ovan. Detta kommer att inträffa 4 veckor efter slutet av den sista cykeln av NAC (2 cykler för esoghageal cancer och 3 cykler för magcancer)

PostNAC Generic Quality of Life EQ5D (Slutförande av NAC (JA/NEJ)

PREOPERATIVA SJUKHUSBESÖK (STUDSJÖSKÖTERSKA) Vid inläggning på sjukhus Mått på perioperativ risk: Esophaogeal version av Physiological and Operative Severity Score för uppräkning av Mortality and Morbidity (OPOSSUM) Score (preoperativa komponenter).

POSTOPERATIVT SJUKHUSBESÖK (STUDSJÖSKÖTERSKA) Postoperativa dagar 3,5,8 och 15. Postoperativa komponenter i OPOSSUM Score. Kortvarig postoperativ skada: Postoperativ morbiditetsundersökning (POMS)(16) på postoperativa dagar 3, 5, 8 och 15)

UPPFÖLJNINGSDATAINSAMLING VID SLUTLIG UTSKRIFNING Nej Patientkontakt

UPPFÖLJNING VID 30 DAGAR OCH 1 ÅR EFTER OPERATION 12 månaders uppföljningsmöte Livskvalitet (QoL)EQ5D

UPPFÖLJNING PÅGÅR Ingen patientkontakt

Dödsdatum via National Medical Information Service (pågår, se nedan)

DATAINSAMLING

1. BASELINE DATA

Patientegenskaper: Studie-ID, sjukhusnummer, kön, födelsedatum (beräknad ålder), Längd och Vikt (beräknat BMI och beräknad idealvikt), Rökning (aldrig, tidigare, nu) Alkohol (aldrig, minimal, måttlig, tung), Postnummer (för att få index över socioekonomisk deprivation), blodprov (5 ml) för genetisk analys. (+/biomarkörer + hemaglobin).

•Livskvalitet (QoL) EuroQol (EQ5D) (19)

2•CPET

VO2 vid AT- och VO2-topp. Ytterligare CPET-härledda och spirometrivariabler.

3. PREOPERATIVA SJUKHUSBESÖK

Riskåtgärder:

Variabler och faktorer som krävs för att beräkna fysiologisk poäng av OPOSSUM-poäng. Faktorer som krävs för att beräkna RCRI

3. POSTOPERATIVA SJUKHUSBESÖK Element för att beräkna operativt resultat för OPOSSUM (Post-Operative Morbidity Survey (POMS) på postoperativa dagar 3,5,8 och 15 (se nedan) som beskriver förekomsten av frånvaro av sjuklighet i 9 domäner

Dödsfall på sjukhus (datum) UPPFÖLJNINGSDATAINSAMLING VID SLUTLIG UTSKRIFNING OCH VIDARE

Patientens plats under hela sjukhusvistelsen (allmän avdelning, intensivvård) för att beräkna sänganvändning. Reoperation, återinläggning på intensivvård, återinläggning på sjukhus QoL Åtgärder: EQ5D, 30 dagar och 1 år efter operation.

Dödsdatum från National Medical Information Service (uppdateras löpande).

MOTIVERING AV ÅTGÄRDER Motivering av prediktorvariabler (AT- och VO2-topp) VO2 (syreförbrukning) vid AT- och VO2-topp är tillförlitligt mätbara (med CPET) och allmänt accepterade mått på träningskapacitet (eller kondition). Det finns ingen enklare eller billigare metod för att tillförlitligt mäta träningskapacitet (kondition) utan att använda CPET. Både LT och VO2 Peak är kända för att vara associerade med resultat efter större operation.

Motivering för andra CPET-variabler Andra CPET-härledda variabler kommer också att registreras för att undersöka orsakerna till begränsningar i träningskapaciteten (kondition) för att informera om vilka typer av interventioner som kan vara effektiva för att mildra dessa förändringar.

Motivering av riskmått O-POSSUM är ett tillförlitligt och giltigt mått på perioperativ risk som kommer att tillhandahålla en standard mot vilken den prediktiva prestandan för de CPET-härledda variablerna kan jämföras.

MOTIVERING AV POSTOPERATIVA RESULTATÅTGÄRDER Motivering av primära och sekundära utfallsvariabler

• Dödlighet

Den primära utfallsvariabeln kommer att vara all orsaksdödlighet 1 år efter operationsdatum. Utredarna valde denna variabel av flera skäl, inklusive att den:

• Är meningsfullt för patienter, vårdare, administratörer och beslutsfattare.
• Är lätt verifierbar och därför pålitlig.
• Förekommer med tillräcklig frekvens för att möjliggöra konstruktion av en prediktiv modell med en urvalsstorlek som kan samlas in inom en hanterbar tidsram.

Begränsningar för denna variabel är att dödsorsaken kanske inte är direkt relaterad till kemoterapi eller kirurgi utan kan uppstå på grund av sjukdomsprogression eller återfall. Men dödlighet av alla orsaker är fortfarande ett viktigt resultat för patienterna.

• POMS För att utforska sambandet mellan NAC, kirurgi och kortsiktiga skador föreslår utredarna att kortsiktiga postoperativa skador ska övervakas med hjälp av PostOperative Morbidity Survey (POMS). POMS är det enda validerade måttet på kortsiktig postoperativ skada16 och har använts i resultatforskning och effektivitetsforskning. Den används för närvarande som en primär resultatvariabel i MRC- och NIHR-finansierade studier.
• Livskvalitetsmått (QoL) med EQ5D Effekten av NAC och kirurgi på patienternas livskvalitet kommer att bedömas med hjälp av ett validerat frågeformulär. Utredarna kommer att bedöma subjektiva förändringar i patientens tillstånd med hjälp av ett frågeformulär. Frågeformulären kommer att fyllas i själv av patienten och tar totalt cirka 15-20 minuter. Frågeformulären som ska användas kommer att vara EQ5D som har rekommenderats för användning som ett generiskt PROM efter större operationer.
• Resursanvändning För att få en fullständig bild av studiepatienternas kliniska förlopp och resursanvändning kommer ytterligare utfallsvariabler att inkludera: Reoperation, Återinläggning på sjukhus, längd på postoperativ sjukhusvistelse, återinläggning på sjukhus, total användning av postoperativ sjukhussäng , längd på postoperativ intensivvårdsvistelse, återinläggning på intensivvård, total användning av postoperativ intensivvårdssäng.

PROVSTORLEK Hypoteserna som listas i (Projektets mål) kommer att testas genom att konstruera prediktiva modeller som inkluderar träningsvariabler och faktorer som är kända för att vara relaterade till resultatet efter operation (t.ex. ålder, kön, öppen kontra laparaskopisk kirurgi). För den primära hypotesen kommer modeller att utvecklas för att förutsäga risken för ettårsdödlighet med hjälp av (i) baslinjens träningskapacitet och (ii) baslinjens träningskapacitet och den relativa minskningen av träningskapaciteten.

Syftet kommer att vara att jämföra den prediktiva förmågan hos båda modellerna för att fastställa hur prognostisk den relativa minskningen av träningskapacitet är, efter justering för baslinjeträning. För att utveckla tillförlitliga prediktionsmodeller krävs cirka 252 patienter. Detta använder "Rule of 10" och antar att dödligheten på ett år är 20 % (konservativ uppskattning) och att modeller innehåller 5 faktorer (t.ex. ålder, kön, centrum, lokalisering av tumör, laparoskopisk kontra öppen).

Givet 20 % uteblivna NAC- och 2 CPET-tester (baserat på Liverpool-data), kommer detta att vara möjligt eftersom cirka 525 patienter kommer att besöka centren under den 25-månaders rekryteringsperioden (baserat på genomsnittet av de senaste tre årens patientgenomströmning, med en förväntad rekryteringsgrad på 60 %.

Provstorlek för hypotes 1: Ett urval av 152 patienter skulle behövas för att detektera en skillnad i 1 [enhet] VO2@LT med hjälp av ett parat t-test på 5 % signifikansnivå med 90 % effekt. Detta förutsätter att standardavvikelsen för skillnaden i VO2@LT-värden är 3,8 [enheter].

Provstorlek för hypotes 2B: En urvalsstorlek på 242 krävs för att upptäcka en skillnad i ett års dödlighet på 15 % (30 % mot 15 %) mellan de två LT-förändringsgrupperna (ingen förändring/försämring) med användning av ett chikvadrattest vid signifikansnivån 5 % med 80 % effekt. Detta förutsätter att det finns lika många patienter i båda grupperna.

ANALYS PLAN

1. Samband mellan förändringar i träningskapacitet och kliniskt utfall.
2. Effekt av kemo på träningskapacitet och andra CPET-variabler. Patienter som inte genomför NAC- och 2 CPET-tester kommer att vara berättigade att delta i studien och deras data samlas in. Beräkningen av provstorleken och den primära analysen kommer att vara av patienter som slutför CPET före och efter NAC. Sekundära analyser kommer att inkludera patienter som inte kunde slutföra CPET före och efter NAC, och kommer att jämföra patienter som genomgick operation och de där operationen senare avbröts.

Beskrivande analyser (medelvärden och proportioner) kommer att utföras för att beskriva patienternas egenskaper inklusive baslinje och förändringar i träningskapacitet, och deras kliniska utfall inklusive 1-års mortalitet, sjuklighet och PROMS.

Beräkningen för hypotes 1 är baserad på en jämförelse av kondition (med VO2@AT) före och efter NAC. Eftersom detta är en jämförelse inom patienten använder utredarna det parade t-testet. Standardavvikelsen för skillnaden inom patienten antas vara 3,8. Detta uppskattades från pilotdata i Bakgrunden och antar en korrelation på 0,5 mellan före- och eftervärden. Den kliniskt viktiga skillnaden på 1 ansågs konservativ och genomförbar eftersom pilotdata hade en skillnad på 2,1. Beräkningen för hypotes 2B är baserad på en dikotomisering av patienter i två grupper: a) de som försämras efter NAC b) de som inte gör det. För att jämföra dödligheten mellan de två grupperna skulle utredarna använda ett chikvadrattest (även om ett logranktest kan vara lämpligt om avhopp är ett problem). Det antas att de två grupperna kommer att vara ungefär lika (detta diskuteras på andra ställen) och att dödligheten för de två grupperna är 30 % respektive 15 %.

Urvalsstorleksberäkningen för hypotes 2/2A är inte baserad på effekt utan baseras istället på mängden data som krävs för att utveckla en robust och tillförlitlig riskmodell. Tanken är att utveckla en riskprediktionsmodell baserad på preNAC-faktorer och kvantifiera dess prediktionsförmåga (t.ex. med hjälp av ROC-området). McCulloch (BMJ, 2003) gör något liknande. Därefter kommer utredarna att lägga till postNAC fitness till modellen och fastställa om denna extra data ger extra prediktiv förmåga.

Det vanliga tillvägagångssättet för att beräkna urvalsstorleken för en riskmodell baseras på regeln 10, det vill säga att utredarna kräver 10 gånger så många (dödlighets)händelser som det finns prediktorer i modellen. Våra modeller kommer att ha 5 faktorer så utredarna kräver 50 händelser. Att anta en dödlighet på 20 % tyder på att utredarna kräver totalt 250 patienter. Observera att detta inte ger oss specifik makt att upptäcka någon fördefinierad klinisk effekt (detta skulle vara en mycket svår beräkning eftersom konditionen före och efter NAC sannolikt är korrelerade) utan snarare ger oss tillräckligt med data för att passa riskprediktionsmodeller för att kvantifiera den inkrementella fördelen med fitness efter NAC.