Vliv chemoterapie a chirurgie rakoviny na kapacitu cvičení

SOUHRN STUDIE

Výzkumníci navrhují prospektivní zaslepenou observační kohortovou studii pacientů podstupujících NAC před elektivní resekcí karcinomu horní části gastrointestinálního traktu (ezofagektomií a gastrektomií) ve třech fakultních nemocnicích NHS. Zátěžová kapacita (fitness) před a po NAC bude hodnocena pomocí CPET a bude popsán vztah mezi odvozenými proměnnými (AT, VO2 peak) a klinickými výsledky. Pooperační výsledky budou objektivně zaznamenané a klinicky významné a budou zahrnovat mortalitu 1 rok po operaci a krátkodobé pooperační poškození popsané v PostOperative Morbidity Survey (POMS) Kvalita života pomocí dotazníku EQ5D a využití zdrojů (např. využití nemocničního lůžka). Hypotézy budou testovány konstrukcí prediktivních modelů zahrnujících proměnné cvičení a faktory, o kterých je známo, že souvisejí s výsledkem po operaci (např. věk, pohlaví, otevřená versus laparoskopická operace). Například pro Primární hypotézu budou vyvinuty modely pro predikci rizika jednoroční úmrtnosti pomocí (i) výchozí cvičební kapacity a (ii) výchozí cvičební kapacity a relativního snížení cvičební kapacity. Cílem bude porovnat prediktivní schopnost obou modelů zjistit, jak prognostický je relativní pokles zátěžové kapacity po očištění o základní zátěž. Kromě toho bude hypotéza 1 zkoumána srovnáním AT před a po NAC pomocí párového t-testu a hypotéza 2 bude zkoumána srovnáním rizika jednoleté úmrtnosti mezi pacienty, kteří zůstávají ve stejném pásmu AT, a těmi, kteří se zhorší pomocí chi čtvercový test. Logistická regrese bude použita k opakování analýzy s úpravou pro potenciální zmatky.

Průběh studie

Tato studie bude provedena v rámci Southampton University Hospitals NHS Trust, Aintree University Hospitals NHS Foundation Trust a University Hospitals, Bristol. Všichni výzkumní pracovníci budou mít důkaz o aktuálním školení GCP a vyšetřovatelé s přímým kontaktem s pacientem projdou formálním kursem pro získání souhlasu.

PROCES STUDIA

KONTAKT 1: ZPŮSOBILOST A NÁBOR (CHIRURG & STUDIJNÍ SESTRA) Po sobě jdoucí pacienti budou podrobeni screeningu na kritéria pro zařazení a vyloučení, aby se stanovila způsobilost pro nábor do studie. Pacienti budou osloveni na chirurgických klinikách po vypsání operace plus NAC. Budou osloveni způsobilí pacienti a bude požadována možnost diskutovat o studii. Budou vysvětleny cíle a průběh studie spolu s procesem informovaného souhlasu. Pacientovi bude nabídnuta doba 24 hodin na rozmyšlenou nad svým rozhodnutím.

PROTOKOL

Studie zmíněná při prvním ambulantním vyšetření.

ZPŮSOBILOST A NÁBOR (CHIRURG & STUDIJNÍ SESTRA

Předběžná způsobilost stanovena Multidisciplinární týmová porada (MDT) Informace o pacientech a nábor diskutované v době vyšetření po MDT (endoskopický ultrazvuk). CPET rezervován, pokud pacient zvažuje pokračování ve studii. CPET zrušeno, pokud bylo rozhodnuto nepokračovat.

SOUHLAS A ZÁPIS (STUDOVANÁ SESTRA) Pacienti dostanou další příležitost vznést jakékoli dotazy týkající se studie. Od pacientů, kteří se rozhodli zúčastnit se studie, bude získán písemný informovaný souhlas.

Poté budou shromážděna základní data

• Charakteristika pacienta
• Kvalita života pomocí EQ5D

ZÁKLADNÍ CPET: (CPET fyziolog/vědec) Pacienti, kteří souhlasí se studií, budou provádět cvičení s omezením symptomů pomocí stupňovitého protokolu na cyklovém ergometru. Tento systém dech-by-dech měří pacientům výměnu plynů, sledování srdce (12svodové EKG) a saturaci kyslíkem nepřetržitě. Protokol bude následující: Odpočinek po dobu 3 minut a poté další 3 minuty šlapání bez zátěže následované náběhem 10-20 wattů (v závislosti na kondici pacienta) po dobu přibližně 8-12 minut.

Protokol POST NEOADJUVANT CHEMOTERAPIY CPET (CPET SCIENTIST) jako výše. K tomu dojde 4 týdny po skončení posledního cyklu NAC (2 cykly pro rakovinu jícnu a 3 cykly pro rakovinu žaludku)

PostNAC Obecná kvalita života EQ5D (Dokončení NAC (ANO/NE)

PŘEDOPERAČNÍ NÁVŠTĚVY NEMOCNICE (STUDIJNÍ SESTRA) Při přijetí do nemocnice Měření perioperačního rizika: Jícnová verze skóre fyziologické a operační závažnosti pro výčet skóre mortality a morbidity (OPOSSUM) (předoperační složky).

POOPERAČNÍ NÁVŠTĚVY NEMOCNICE (STUDUJÍCÍ SESTRA) Pooperační dny 3,5,8 a 15. Pooperační komponenty skóre OPOSSUM. Krátkodobé pooperační poškození: Post-Operative Morbidity Survey (POMS)(16) ve dnech 3, 5, 8 a 15 po operaci)

NÁSLEDNÝ SBĚR DAT PŘI KONEČNÉM PROPOUŠTĚNÍ Z NEMOCNICE Žádný kontakt s pacientem

NÁSLEDNÁ KONTROLA ZA 30 DNÍ A 1 ROK NÁSLEDUJÍCÍ CHIRURGIE 12měsíční kontrola Quality of Life (QoL)EQ5D

PROBÍHAJÍCÍ NÁSLEDNÉ ŘÍZENÍ Žádný kontakt s pacientem

Datum úmrtí prostřednictvím Národní lékařské informační služby (průběžné, viz níže)

SBĚR DAT

1. VÝCHOZÍ ÚDAJE

Charakteristika pacienta: ID studie, Číslo nemocnice, Pohlaví, Datum narození (vypočítaný věk), Výška a váha (vypočítané BMI a vypočtená ideální váha), Kouření (nikdy, dříve, nyní) Alkohol (nikdy, minimálně, střední, silný), PSČ (pro získání indexu socioekonomické deprivace), vzorek krve (5 ml) pro genetickou analýzu. (+/biomarkery + hemaglobin).

•Kvalita života (QoL) EuroQol (EQ5D) (19)

2•CPET

VO2 na vrcholu AT a VO2. Další proměnné odvozené z CPET a spirometrie.

3. PŘEDOPERAČNÍ NÁVŠTĚVY NEMOCNICE

Riziková opatření:

Proměnné a faktory potřebné k výpočtu Fyziologického skóre OPOSSUM skóre. Faktory potřebné pro výpočet RCRI

3. POOPERAČNÍ NÁVŠTĚVY NEMOCNICE Prvky pro výpočet operačního skóre OPOSSUM (Post-Operative Morbidity Survey (POMS) v pooperačních dnech 3, 5, 8 a 15 (viz níže) popisující přítomnost nepřítomnosti morbidity v 9 doménách

Úmrtí v nemocnici (datum) NÁSLEDNÝ SBĚR ÚDAJŮ PŘI KONEČNÉM PROPOUŠTĚNÍ Z NEMOCNICE A DÁLE

Poloha pacienta po celou dobu pobytu v nemocnici (všeobecné oddělení, intenzivní péče) za účelem výpočtu využití lůžka. Reoperace, readmise do intenzivní péče, readmise do nemocnice QoL Opatření: EQ5D, 30 dní a 1 rok po operaci.

Datum úmrtí od Národní lékařské informační služby (průběžně aktualizováno).

ZDŮVODNĚNÍ OPATŘENÍ Zdůvodnění predikčních proměnných (špička AT a VO2) VO2 (spotřeba kyslíku) na špičce AT a VO2 jsou spolehlivě měřitelné (pomocí CPET) a široce přijímané míry zátěžové kapacity (nebo zdatnosti). Neexistuje jednodušší nebo levnější metoda, jak spolehlivě měřit cvičební kapacitu (fitness) bez použití CPET. Je známo, že vrchol LT i VO2 je spojen s výsledkem po velké operaci.

Zdůvodnění dalších proměnných CPET Další proměnné odvozené od CPET budou také zaznamenány, aby bylo možné prozkoumat důvody omezení pohybové kapacity (fitness), aby bylo možné informovat o tom, jaké typy intervencí by mohly být účinné pro zmírnění těchto změn.

Zdůvodnění rizikových opatření O-POSSUM je spolehlivé a platné měřítko perioperačního rizika, které poskytne standard, s nímž lze porovnat prediktivní výkon proměnných odvozených z CPET.

ZDŮVODNĚNÍ POOPERAČNÍCH VÝSLEDKOVÝCH OPATŘENÍ Zdůvodnění primárních a sekundárních výsledných proměnných

• Úmrtnost

Primární výslednou proměnnou bude mortalita ze všech příčin 1 rok po datu operace. Vyšetřovatelé zvolili tuto proměnnou z několika důvodů, včetně toho, že:

• Je smysluplná pro pacienty, pečovatele, administrátory a politiky.
• Je snadno ověřitelný, a proto spolehlivý.
• Vyskytuje se s dostatečnou frekvencí, aby bylo možné sestavit prediktivní model s velikostí vzorku, kterou lze shromáždit ve zvládnutelném časovém rámci.

Omezení této proměnné spočívá v tom, že příčina smrti nemusí přímo souviset s chemoterapií nebo chirurgickým zákrokem, ale může vzniknout v důsledku progrese nebo recidivy onemocnění. Nicméně mortalita ze všech příčin zůstává pro pacienty důležitým výsledkem.

• POMS Za účelem prozkoumání vztahu mezi NAC, chirurgickým zákrokem a krátkodobým poškozením navrhují výzkumníci monitorovat krátkodobé pooperační poškození pomocí PostOperative Morbidity Survey (POMS). POMS je jediným ověřeným měřítkem krátkodobého pooperačního poškození16 a byl použit ve výzkumu výsledků a výzkumu účinnosti. V současnosti se používá jako primární výsledná proměnná ve studiích financovaných MRC a NIHR.
• Měření kvality života (QoL) pomocí EQ5D Vliv NAC a chirurgického zákroku na kvalitu života pacientů bude hodnocen pomocí validovaného dotazníku. Vyšetřovatelé budou hodnotit subjektivní změny stavu pacienta pomocí dotazníků. Dotazníky si pacient vyplní sám, celkem zabere asi 15-20 minut. Dotazníky, které budou použity, budou EQ5D, který byl doporučen k použití jako generický PROM po velké operaci.
• Využití zdrojů Abychom získali úplný obrázek o klinickém průběhu a využití zdrojů u pacientů ve studii, další výstupní proměnné budou zahrnovat: Reoperace, opětovné přijetí do nemocnice, délka pooperační hospitalizace, opětovné přijetí do nemocnice, celkové využití pooperačních nemocničních lůžek , délka pooperační kritické péče, readmise na kritickou péči, celkové pooperační využití lůžka intenzivní péče.

VELIKOST VZORKU Hypotézy uvedené v (Cíle projektu) budou testovány vytvořením prediktivních modelů zahrnujících proměnné cvičení a faktory, o nichž je známo, že souvisejí s výsledkem po operaci (např. věk, pohlaví, otevřená versus laparaskopická operace). Pro primární hypotézu budou vyvinuty modely pro predikci rizika jednoroční úmrtnosti pomocí (i) výchozí cvičební kapacity a (ii) výchozí cvičební kapacity a relativního snížení cvičební kapacity.

Cílem bude porovnat prediktivní schopnost obou modelů zjistit, jak prognostický je relativní pokles zátěžové kapacity po očištění o základní zátěž. K vytvoření spolehlivých predikčních modelů je zapotřebí přibližně 252 pacientů. Toto používá „pravidlo 10“ a předpokládá, že roční úmrtnost je 20 % (konzervativní odhad) a že modely obsahují 5 faktorů (např. věk, pohlaví, centrum, lokalizace tumoru, laparoskopické versus otevřené).

Vzhledem k 20% nedokončení NAC a 2 CPET testů (na základě údajů z Liverpoolu) toho bude možné dosáhnout, protože centra bude navštěvovat přibližně 525 pacientů během 25měsíčního období náboru (na základě průměru za poslední tři roky, s předpokládaná míra náboru 60 %.

Velikost vzorku pro hypotézu 1: Vzorek 152 pacientů by byl potřebný k detekci rozdílu v 1 [jednotce] VO2@LT pomocí párového t-testu na 5% hladině významnosti s 90% silou. To za předpokladu, že standardní odchylka rozdílu hodnot VO2@LT je 3,8 [jednotek].

Velikost vzorku pro hypotézu 2B: Velikost vzorku 242 je nutná k detekci rozdílu v jednoroční úmrtnosti 15 % (30 % versus 15 %) mezi dvěma skupinami se změnami LT (žádná změna / zhoršení) pomocí testu chí kvadrát při 5% hladina významnosti s 80% mocí. To za předpokladu, že v obou skupinách je stejný počet pacientů.

ANALÝZA PLÁN

1. Vztah mezi změnami zátěžové kapacity a klinickým výsledkem.
2. Vliv chemoterapie na zátěžovou kapacitu a další proměnné CPET. Pacienti, kteří nedokončí testy NAC a 2 CPET, budou způsobilí vstoupit do studie a budou shromážděna jejich data. Výpočet velikosti vzorku a primární analýza se budou týkat pacientů, kteří dokončili CPET před a po NAC. Sekundární analýzy budou zahrnovat pacienty, kteří nebyli schopni dokončit CPET před a po NAC, a budou porovnávat pacienty, kteří podstoupili operaci, a pacienty, u kterých byla operace následně zrušena.

Budou provedeny deskriptivní analýzy (prostředky a proporce) za účelem popisu charakteristik pacientů včetně výchozích hodnot a změn v zátěžové kapacitě a jejich klinických výsledků včetně jednoleté mortality, morbidity a PROMS.

Výpočet pro hypotézu 1 je založen na srovnání fitness (pomocí VO2@AT) před a po NAC. Protože se jedná o srovnání v rámci pacienta, vyšetřovatelé používají párový t-test. Předpokládá se, že směrodatná odchylka pro rozdíl mezi jednotlivými pacienty je 3,8. To bylo odhadnuto z pilotních dat v pozadí a předpokládá se korelace 0,5 mezi hodnotami před a po. Klinicky významný rozdíl 1 byl považován za konzervativní a proveditelný, protože pilotní data měla rozdíl 2,1. Výpočet pro hypotézu 2B je založen na dichotomizaci pacientů do dvou skupin: a) ti, kteří se po NAC zhorší, b) ti, kteří ne. K porovnání úmrtnosti mezi těmito dvěma skupinami by vyšetřovatelé použili test chí kvadrát (ačkoli logrank test může být vhodný, pokud je problémem předčasné ukončení). Předpokládá se, že obě skupiny budou přibližně stejné (toto je diskutováno jinde) a že úmrtnost pro tyto dvě skupiny je 30 % a 15 %.

Výpočet velikosti vzorku pro hypotézu 2/2A není založen na síle, ale místo toho je založen na množství dat potřebných k vytvoření robustního a spolehlivého modelu rizika. Cílem je vyvinout model predikce rizik založený na faktorech preNAC a kvantifikovat jeho prediktivní schopnost (např. pomocí oblasti ROC). McCulloch (BMJ, 2003) dělá něco podobného. Dále vyšetřovatelé do modelu přidají postNAC fitness a zjistí, zda tato extra data poskytují extra prediktivní schopnost.

Obvyklý přístup k výpočtu velikosti vzorku pro model rizika je založen na pravidle 10, to znamená, že vyšetřovatelé vyžadují 10krát tolik (úmrtnostních) událostí, než je v modelu prediktorů. Naše modely budou mít 5 faktorů, takže vyšetřovatelé vyžadují 50 událostí. Za předpokladu úmrtnosti 20 % by vyšetřovatelé potřebovali celkem 250 pacientů. Všimněte si, že nám to nedává konkrétní pravomoc detekovat nějaký předem definovaný klinický účinek (to by byl velmi obtížný výpočet, protože fitness před a po NAC bude pravděpodobně korelovat), ale spíše nám poskytuje dostatek dat pro přizpůsobení modelům predikce rizik ke kvantifikaci přírůstkový přínos kondice po NAC.