Effekten av kjemoterapi og kirurgi for kreft på treningskapasitet

STUDIESUMMER

Etterforskerne foreslår en prospektiv blind observasjonskohortstudie av pasienter som gjennomgår NAC før elektiv øvre gastrointestinal kreftreseksjon (øsofagektomi og gastrektomi) i tre NHS undervisningssykehus. Treningskapasitet (kondisjon) før og etter NAC vil bli vurdert ved bruk av CPET og forholdet mellom de avledede variablene (AT, VO2 peak) og kliniske utfall vil bli beskrevet. Postoperative utfall vil være objektivt registrert klinisk meningsfulle og vil inkludere dødelighet 1 år etter operasjon og kortsiktig postoperativ skade beskrevet av PostOperative Morbidity Survey (POMS) Livskvalitet ved bruk av EQ5D spørreskjema og ressursbruk (f.eks. utnyttelse av sykehusseng). Hypotesene vil bli testet ved å konstruere prediktive modeller som inkluderer treningsvariabler og faktorer som er kjent for å være relatert til utfall etter operasjon (f. alder, kjønn, åpen versus laparoskopisk kirurgi). For den primære hypotesen vil det for eksempel bli utviklet modeller for å forutsi risikoen for ett års dødelighet ved å bruke (i) baseline treningskapasitet og (ii) baseline treningskapasitet og den relative reduksjonen i treningskapasitet. Målet vil være å sammenligne prediksjonsevnen til begge modellene for å fastslå hvor prognostisk den relative reduksjonen i treningskapasitet er, etter justering for baseline trening. I tillegg vil hypotese 1 bli undersøkt ved å sammenligne AT før og etter NAC ved å bruke en paret t-test og hypotese 2 vil bli undersøkt ved å sammenligne risikoen for 1 års dødelighet mellom pasienter som holder seg i samme AT-bånd og de som forverres ved bruk av en chi kvadratisk test. Logistisk regresjon vil bli brukt til å gjenta analysen og justere for potensielle konfoundere.

Studieoppførsel

Denne studien vil bli utført innenfor Southampton University Hospitals NHS Trust, Aintree University Hospitals NHS Foundation Trust og University Hospitals, Bristol. Alt forskningspersonell vil ha bevis på oppdatert GCP-opplæring, og etterforskere med direkte pasientkontakt vil gjennomgå et formelt samtykkekurs.

STUDIEPROSESS

KONTAKT 1: KVALIFIKASJON OG REKRUTTERING (KIRURG OG STUDIESYKEPLEIER) Påfølgende pasienter vil bli screenet for inklusjons- og eksklusjonskriterier for å fastslå kvalifikasjon for studierekruttering. Pasienter vil bli kontaktet i kirurgiske klinikker etter notering for kirurgi pluss NAC. Kvalifiserte pasienter vil bli kontaktet og muligheten til å diskutere studien forespurt. Studiens mål og oppførsel vil bli forklart sammen med prosessen med informert samtykke. En periode på 24 timer vil bli tilbudt pasienten til å reflektere over sin avgjørelse.

PROTOKOLL

Studie nevnt ved første poliklinisk avtale.

KVALIFIKASJON OG REKRUTTERING (KIRURG OG STUDIESYKEPLEIER

Foreløpig kvalifikasjon avgjort Multidisiplinært teammøte (MDT) Pasientinformasjon og rekruttering diskutert på tidspunktet for post-MDT-undersøkelse (endoskopisk ultralyd). CPET bestilles dersom pasienten vurderer å fortsette med studien. CPET kansellert hvis det ble tatt avgjørelse om ikke å fortsette.

SAMTYKKE OG PÅMELDING (STUDIENSYPER) Pasienter vil få en ekstra mulighet til å stille spørsmål om studien. Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet fra pasienter som velger å delta i studien.

Grunndata vil da bli samlet inn

• Pasientkarakteristikker
• Livskvalitet ved bruk av EQ5D

BASELINE CPET: (CPET Fysiolog/Scientist) Pasienter som samtykker til studien vil utføre symptombegrenset trening ved å bruke en ramped protokoll på et syklusergometer. Dette pust-for-pust-systemet måler pasientens gassutveksling, hjertesporing (12-avlednings-EKG) og oksygenmetning kontinuerlig. Protokollen vil være som følger: En hvileperiode på 3 minutter og deretter ytterligere 3 minutter med ubelastet tråkk etterfulgt av en rampeøvelse på 10-20 watt rampe (avhengig av pasientens kondisjon) i en periode på ca. 8-12 minutter.

POST NEOADJUVANT KJEMOTERAPI CPET (CPET SCIENTIST) protokoll som ovenfor. Dette vil skje 4 uker etter slutten av siste syklus av NAC (2 sykluser for spiserørskreft og 3 sykluser for magekreft)

PostNAC Generic Quality of Life EQ5D (Fullføring av NAC (JA/NEI)

PREOPERATIVE SYKEHUSBESØK (STUDIENSYKERISKE) Ved innleggelse på sykehus Mål for perioperativ risiko: Øsofaogeal versjon av Physiological and Operative Severity Score for enumeration of Mortality and Morbidity (OPOSSUM) Score (preoperative komponenter).

POSTOPERATIVE SYKEHUSBESØK (STUDIENSYPER) Postoperative dager 3,5,8 og 15. Postoperative komponenter av OPOSSUM Score. Kortsiktig postoperativ skade: Postoperativ morbiditetsundersøkelse (POMS)(16) på postoperative dager 3, 5, 8 og 15)

OPPFØLGING AV DATAINNSAMLING VED ENDELIG SYKEHUS UTSKRIFTS Ingen pasientkontakt

OPPFØLGING VED 30 DAGER OG 1 ÅR ETTER KIRURGI 12 måneders oppfølgingsavtale Livskvalitet (QoL)EQ5D

OPPFØLGING PÅGÅENDE Ingen pasientkontakt

Dødsdato via National Medical Information Service (pågår, se nedenfor)

DATAINNSAMLING

1. BASELINE DATA

Pasientkarakteristikker: Studie-ID, Sykehusnummer, Kjønn, Fødselsdato (beregnet alder), Høyde og Vekt (beregnet BMI og beregnet idealvekt), Røyking (aldri, tidligere, nå) Alkohol (aldri, minimal, moderat, tung), Postnummer (for å få indeks over sosioøkonomisk deprivasjon), blodprøve (5 ml) for genetisk analyse. (+/biomarkører + hemaglobin).

•Livskvalitet (QoL) EuroQol (EQ5D) (19)

2•CPET

VO2 ved AT og VO2 topp. Ytterligere CPET-deriverte og spirometrivariabler.

3. PREOPERATIVE SYKEHUSBESØK

Risikotiltak:

Variabler og faktorer som kreves for å beregne fysiologisk poengsum av OPOSSUM-poeng. Faktorer som kreves for å beregne RCRI

3. POSTOPERATIVE SYKEHUSBESØK Elementer for å beregne operativ score for OPOSSUM (Post-Operative Morbidity Survey (POMS) på postoperative dager 3,5,8 og 15 (se nedenfor) som beskriver tilstedeværelsen av fravær av sykelighet i 9 domener

Dødsfall på sykehus (dato) OPPFØLGING AV DATAINNSAMLING VED ENDELIG SYKEHUSKUDSKRIFT OG VIDERE

Pasientplassering gjennom hele sykehusoppholdet (generell avdeling, kritisk behandling) for å beregne sengebruk. Reoperasjon, reinnleggelse til kritisk behandling, reinnleggelse til sykehus QoL Tiltak: EQ5D, 30 dager og 1 år etter operasjon.

Dødsdato fra Nasjonal medisinsk informasjonstjeneste (oppdateres fortløpende).

BEGRUNDELSE AV TILTAK Begrunnelse for prediktorvariabler (AT- og VO2-topp) VO2 (oksygenforbruk) ved AT- og VO2-topp er pålitelig målbare (ved hjelp av CPET) og allment aksepterte mål for treningskapasitet (eller kondisjon). Det finnes ingen enklere eller billigere metode for pålitelig måling av treningskapasitet (kondisjon) uten å bruke CPET. Både LT og VO2 Peak er kjent for å være assosiert med utfall etter større operasjon.

Begrunnelse for andre CPET-variabler Andre CPET-avledede variabler vil også bli registrert for å utforske årsakene til begrensninger i treningskapasitet (kondisjon) for å informere om hvilke typer intervensjoner som kan være effektive for å dempe disse endringene.

Begrunnelse for risikomål O-POSSUM er et pålitelig og gyldig mål for perioperativ risiko som vil gi en standard for å sammenligne den prediktive ytelsen til de CPET-avledede variablene.

BEGRUNDELSE AV POSTOPERATIVE RESULTATMÅL Begrunnelse av primære og sekundære utfallsvariabler

• Dødelighet

Den primære utfallsvariabelen vil være all årsaksdødelighet 1 år etter operasjonsdato. Etterforskerne valgte denne variabelen av flere grunner, inkludert at den:

• Er meningsfylt for pasienter, omsorgspersoner, administratorer og beslutningstakere.
• Er lett etterprøvbar, og derfor pålitelig.
• Oppstår med tilstrekkelig hyppighet til å tillate konstruksjon av en prediktiv modell med en prøvestørrelse som kan samles inn innen en overkommelig tidsramme.

Begrensninger for denne variabelen er at dødsårsaken kanskje ikke er direkte relatert til kjemoterapi eller kirurgi, men kan oppstå på grunn av sykdomsprogresjon eller tilbakefall. Imidlertid er dødelighet av alle årsaker fortsatt et viktig resultat for pasienter.

• POMS For å undersøke forholdet mellom NAC, kirurgi og kortsiktig skade, foreslår etterforskerne å overvåke kortsiktige postoperative skader ved å bruke PostOperative Morbidity Survey (POMS). POMS er det eneste validerte målet for kortsiktig postoperativ skade16 og har blitt brukt i resultatforskning og effektivitetsforskning. Den er i nåværende bruk som en primær utfallsvariabel i MRC- og NIHR-finansierte studier.
• Livskvalitetsmål (QoL) ved bruk av EQ5D Effekten av NAC og kirurgi på pasientens livskvalitet vil bli vurdert ved hjelp av et validert spørreskjema. Etterforskerne vil vurdere subjektive endringer i pasientens tilstand ved hjelp av et spørreskjema. Spørreskjemaene fylles ut selv av pasienten, og tar ca. 15-20 minutter totalt. Spørreskjemaene som skal brukes vil være EQ5D som har blitt anbefalt for bruk som en generisk PROM etter større operasjoner.
• Ressursbruk For å få et fullstendig bilde av studiepasientenes kliniske forløp og ressursbruk, vil ytterligere utfallsvariabler inkludere: Reoperasjon, Gjeninnleggelse på sykehus, lengde på postoperativt sykehusopphold, reinnleggelse på sykehus, total postoperativ sykehussengbruk. , lengde på postoperativ kritisk pleieopphold, reinnleggelse til kritisk pleie, total bruk av postoperativ kritisk pleieseng.

PRØVESTØRRELSE Hypotesene oppført i (Prosjektets mål) vil bli testet ved å konstruere prediktive modeller som inkluderer treningsvariabler og faktorer som er kjent for å være relatert til utfall etter operasjon (f.eks. alder, kjønn, åpen versus laparaskopisk kirurgi). For den primære hypotesen vil det bli utviklet modeller for å forutsi risikoen for ett års dødelighet ved å bruke (i) baseline treningskapasitet og (ii) baseline treningskapasitet og den relative reduksjonen i treningskapasitet.

Målet vil være å sammenligne prediksjonsevnen til begge modellene for å fastslå hvor prognostisk den relative reduksjonen i treningskapasitet er, etter justering for baseline trening. For å utvikle pålitelige prediksjonsmodeller kreves det omtrent 252 pasienter. Dette bruker "Rule of 10" og forutsetter at den ettårige dødelighetsraten er 20 % (konservativt estimat) og at modellene inneholder 5 faktorer (f.eks. alder, kjønn, senter, plassering av svulsten, laparoskopisk versus åpen).

Gitt 20 % manglende fullføring av NAC- og 2 CPET-tester (basert på Liverpool-data), vil dette være oppnåelig siden ca. 525 pasienter vil besøke sentrene i løpet av den 25-måneders rekrutteringsperioden (basert i gjennomsnitt av siste tre års pasientgjennomstrømning, med en forventet rekrutteringsrate på 60 %.

Prøvestørrelse for hypotese 1: En prøve på 152 pasienter vil være nødvendig for å oppdage en forskjell i 1 [enhet] VO2@LT ved å bruke en paret t-test på 5 % signifikansnivå med 90 % kraft. Dette forutsetter at standardavviket for forskjellen i VO2@LT-verdier er 3,8 [enheter].

Prøvestørrelse for hypotese 2B: En prøvestørrelse på 242 er nødvendig for å oppdage en forskjell i et års dødelighet på 15 % (30 % versus 15 %) mellom de to LT-endringsgruppene (ingen endring/forringelse) ved bruk av en chi-kvadrat-test kl. 5 % signifikansnivået med 80 % kraft. Dette forutsetter at det er like mange pasienter i begge gruppene.

ANALYSEPLAN

1. Sammenheng mellom endringer i treningskapasitet og klinisk utfall.
2. Effekt av kjemo på treningskapasitet og andre CPET-variabler. Pasienter som ikke fullfører NAC- og 2 CPET-tester vil være kvalifisert til å delta i studien og dataene deres samles inn. Prøvestørrelsesberegningen og primæranalysen vil være av pasienter som fullfører CPET før og etter NAC. Sekundære analyser vil inkludere pasienter som ikke var i stand til å fullføre CPET før og etter NAC, og vil sammenligne pasienter som ble operert og de som senere ble avbrutt.

Beskrivende analyser (midler og proporsjoner) vil bli utført for å beskrive pasientenes egenskaper inkludert baseline og endringer i treningskapasitet, og deres kliniske utfall inkludert 1 års mortalitet, sykelighet og PROMS.

Beregningen for hypotese 1 er basert på en sammenligning av kondisjon (ved bruk av VO2@AT) før og etter NAC. Siden dette er en sammenligning innen pasienten, bruker etterforskerne den sammenkoblede t-testen. Standardavviket for forskjellen innen pasienten antas å være 3,8. Dette ble estimert fra pilotdataene i Bakgrunnen og forutsetter en korrelasjon på 0,5 mellom før- og etterverdier. Den klinisk viktige forskjellen på 1 ble ansett som konservativ og gjennomførbar siden pilotdataene hadde en forskjell på 2,1. Beregningen for hypotese 2B er basert på en dikotomisering av pasienter i to grupper: a) de som forverres etter NAC b) de som ikke gjør det. For å sammenligne dødelighetsrater mellom de to gruppene ville etterforskerne bruke en chi-kvadrat-test (selv om en logrank-test kan være passende hvis frafall er et problem). Det antas at de to gruppene vil være omtrent like (dette er diskutert andre steder) og at dødeligheten for de to gruppene er henholdsvis 30 % og 15 %.

Prøvestørrelsesberegningen for hypotese 2/2A er ikke basert på effekt, men er i stedet basert på mengden data som kreves for å utvikle en robust og pålitelig risikomodell. Ideen er å utvikle en risikoprediksjonsmodell basert på preNAC-faktorer og kvantifisere dens prediksjonsevne (f.eks. ved å bruke ROC-området). McCulloch (BMJ, 2003) gjør noe lignende. Deretter vil etterforskerne legge til postNAC fitness til modellen og fastslå om disse ekstra dataene gir ekstra prediksjonsevne.

Den vanlige tilnærmingen til å beregne utvalgsstørrelsen for en risikomodell er basert på regelen 10, det vil si at etterforskerne krever 10 ganger så mange (dødelighets)hendelser som det er prediktorer i modellen. Modellene våre vil ha 5 faktorer, så etterforskerne krever 50 hendelser. Å anta en dødelighet på 20 % antyder at etterforskerne krever 250 pasienter totalt. Legg merke til at dette ikke gir oss spesifikk kraft til å oppdage noen forhåndsdefinerte kliniske effekter (dette ville være en veldig vanskelig beregning siden pre- og post-NAC fitness sannsynligvis vil være korrelert), men snarere gir oss nok data til å passe risikoprediksjonsmodeller for å kvantifisere den inkrementelle fordelen med trening etter NAC.