L'effetto della chemioterapia e della chirurgia per il cancro sulla capacità di esercizio

RIASSUNTO DELLO STUDIO

I ricercatori propongono uno studio di coorte osservazionale prospettico in cieco di pazienti sottoposti a NAC prima della resezione elettiva del cancro del tratto gastrointestinale superiore (esofagectomia e gastrectomia) in tre ospedali universitari del NHS. La capacità di esercizio (fitness) prima e dopo la NAC sarà valutata utilizzando CPET e verrà descritta la relazione tra le variabili derivate (AT, picco VO2) e gli esiti clinici. Gli esiti postoperatori saranno oggettivamente registrati clinicamente significativi e includeranno la mortalità 1 anno dopo l'intervento chirurgico e il danno postoperatorio a breve termine descritto dal PostOperative Morbidity Survey (POMS) Qualità della vita utilizzando il questionario EQ5D e l'uso delle risorse (ad es. utilizzo del letto ospedaliero). Le ipotesi saranno testate costruendo modelli predittivi che incorporino variabili dell'esercizio e fattori noti per essere correlati al risultato dopo l'intervento chirurgico (ad es. età, sesso, chirurgia a cielo aperto vs laparoscopica). Ad esempio, per l'ipotesi primaria, verranno sviluppati modelli per prevedere il rischio di mortalità a un anno utilizzando (i) la capacità di esercizio di base e (ii) la capacità di esercizio di base e la relativa diminuzione della capacità di esercizio. L'obiettivo sarà confrontare la capacità predittiva di entrambi i modelli per accertare quanto sia prognostica la relativa diminuzione della capacità di esercizio, dopo l'aggiustamento per l'esercizio di base. Inoltre, l'Ipotesi 1 sarà studiata confrontando AT prima e dopo NAC utilizzando un t-test accoppiato e l'Ipotesi 2 sarà studiata confrontando il rischio di mortalità a 1 anno tra i pazienti che rimangono nella stessa banda AT e quelli che peggiorano utilizzando un chi prova al quadrato. La regressione logistica verrà utilizzata per ripetere l'analisi aggiustando per potenziali fattori confondenti.

Condotta di studio

Questo studio sarà intrapreso all'interno del Southampton University Hospitals NHS Trust, dell'Aintree University Hospitals NHS Foundation Trust e degli University Hospitals, Bristol. Tutto il personale di ricerca avrà prove di una formazione GCP aggiornata e gli investigatori con contatto diretto con il paziente saranno sottoposti a un corso di consenso formale.

PROCESSO DI STUDIO

CONTATTO 1: IDONEITÀ E RECLUTAMENTO (CHIRURGO E INFERMIERA DELLO STUDIO) I pazienti consecutivi saranno sottoposti a screening per i criteri di inclusione ed esclusione per stabilire l'idoneità per il reclutamento dello studio. I pazienti verranno contattati nelle cliniche chirurgiche dopo l'elenco per la chirurgia più NAC. Verranno contattati i pazienti eleggibili e verrà richiesta l'opportunità di discutere lo studio. Gli obiettivi e lo svolgimento dello studio saranno spiegati insieme al processo di consenso informato. Al paziente verrà offerto un periodo di 24 ore per riflettere sulla propria decisione.

PROTOCOLLO

Studio menzionato all'appuntamento ambulatoriale iniziale.

IDONEITÀ E ASSUNZIONE (CHIRURGO E INFERMIERA DI STUDIO

Ammissibilità preliminare determinata MultiDisciplinary Team Meeting (MDT) Informazioni e reclutamento del paziente discussi al momento dell'indagine post-MDT (ecografia endoscopica). CPET prenotato se il paziente sta valutando di procedere con lo studio. Il CPET è stato annullato se è stata presa la decisione di non procedere.

CONSENSO E ISCRIZIONE (INFERMIERA DELLO STUDIO) Ai pazienti verrà data un'ulteriore opportunità di sollevare eventuali domande sullo studio. Il consenso informato scritto sarà ottenuto dai pazienti che scelgono di prendere parte allo studio.

Verranno quindi raccolti i dati di riferimento

• Caratteristiche del paziente
• Qualità della vita utilizzando EQ5D

CPET BASELINE: (Fisiologo/scienziato CPET) I pazienti che acconsentono allo studio eseguiranno esercizi limitati dai sintomi utilizzando un protocollo graduale su un cicloergometro. Questo sistema respiro dopo respiro misura continuamente lo scambio di gas del paziente, il tracciato cardiaco (ECG a 12 derivazioni) e la saturazione di ossigeno. Il protocollo sarà il seguente: un periodo di riposo per 3 minuti e poi altri 3 minuti di pedalata senza carico seguiti dall'esercizio graduale di rampa da 10-20 watt (a seconda della forma fisica del paziente) per un periodo di circa 8-12 minuti.

POST CHEMIOADJUVANT CHEMIOTERAPIA CPET (CPET SCIENTIST)protocollo come sopra. Ciò avverrà 4 settimane dopo la fine dell'ultimo ciclo di NAC (2 cicli per il cancro esogageo e 3 cicli per il cancro gastrico)

PostNAC Qualità della vita generica EQ5D(Completamento della NAC (SÌ/NO)

VISITE OSPEDALIERE PREOPERATORIE (INFERMIERA DELLO STUDIO) Al momento del ricovero in ospedale Misura del rischio perioperatorio: Versione esofagogea del punteggio di gravità fisiologica e operativa per l'enumerazione del punteggio di mortalità e morbilità (OPOSSUM) (componenti preoperatorie).

VISITE OSPEDALIERE POSTOPERATORIE (INFERMIERA DELLO STUDIO) Giorni postoperatori 3,5,8 e 15. Componenti postoperatorie del punteggio OPOSSUM. Danno postoperatorio a breve termine: Indagine sulla morbilità postoperatoria (POMS)(16) nei giorni postoperatori 3, 5, 8 e 15)

FOLLOW-UP RACCOLTA DATI ALLA DIMISSIONE FINALE Nessun contatto con il paziente

FOLLOW-UP A 30 GIORNI E 1 ANNO DOPO L'INTERVENTO Appuntamento di follow-up a 12 mesi Qualità della vita (QoL)EQ5D

FOLLOW-UP IN CORSO Nessun contatto con il paziente

Data di morte tramite National Medical Information Service (in corso, vedi sotto)

RACCOLTA DATI

1. DATI DI BASE

Caratteristiche del paziente: ID dello studio, numero dell'ospedale, sesso, data di nascita (età calcolata), altezza e peso (IMC calcolato e peso ideale calcolato), fumo (mai, prima, adesso) alcol (mai, minimo, moderato, pesante), CAP (per ottenere l'indice di deprivazione socioeconomica), campione di sangue (5 ml) per l'analisi genetica. (+/biomarcatori + Emaglobina).

•Qualità della vita (QoL) EuroQol (EQ5D) (19)

2•CPET

VO2 all'AT e VO2 di picco. Variabili aggiuntive derivate dal CPET e dalla spirometria.

3. VISITE OSPEDALIERE PREOPERATORIE

Misure di rischio:

Variabili e fattori necessari per calcolare il punteggio fisiologico del punteggio OPOSSUM. Fattori richiesti per calcolare RCRI

3. VISITE OSPEDALIERE POSTOPERATORIE Elementi per calcolare il punteggio operativo di OPOSSUM (Post-Operative Morbidity Survey (POMS) nei giorni postoperatori 3,5,8 e 15 (vedi sotto) che descrivono la presenza o l'assenza di morbilità in 9 domini

Decesso in ospedale (data) FOLLOW-UP RACCOLTA DATI ALLA DIMISSIONE FINALE E OLTRE

Posizione del paziente durante la degenza ospedaliera (reparto generale, terapia intensiva) al fine di calcolare l'utilizzo del letto. Reintervento, riammissione in terapia intensiva, riammissione in ospedale Misure QoL: EQ5D, a 30 giorni e 1 anno dopo l'intervento.

Data di morte dal Servizio nazionale di informazione medica (aggiornata continuamente).

GIUSTIFICAZIONE DELLE MISURE Giustificazione delle variabili predittive (picco AT e VO2) Il VO2 (consumo di ossigeno) all'AT e il picco VO2 sono misurabili in modo affidabile (usando CPET) e misure ampiamente accettate della capacità di esercizio (o forma fisica). Non esiste un metodo più semplice o più economico per misurare in modo affidabile la capacità di esercizio (fitness) senza utilizzare il CPET. È noto che sia LT che VO2 Peak sono associati all'esito dopo un intervento chirurgico importante.

Giustificazione di altre variabili CPET Verranno registrate anche altre variabili derivate dal CPET al fine di esplorare le ragioni delle limitazioni nella capacità di esercizio (idoneità) al fine di informare su quali tipi di interventi potrebbero essere efficaci per mitigare questi cambiamenti.

Giustificazione delle misure di rischio O-POSSUM è una misura affidabile e valida del rischio perioperatorio che fornirà uno standard rispetto al quale confrontare le prestazioni predittive delle variabili derivate dal CPET.

GIUSTIFICAZIONE DELLE MISURE DI ESITO POSTOPERATORIO Giustificazione delle variabili di esito primarie e secondarie

• Mortalità

L'outcome primario sarà la mortalità per tutte le cause 1 anno dopo la data dell'intervento. Gli investigatori hanno scelto questa variabile per diversi motivi, tra cui il fatto che:

• È significativo per pazienti, assistenti, amministratori e responsabili politici.
• È facilmente verificabile e quindi affidabile.
• Si verifica con una frequenza sufficiente per consentire la costruzione di un modello predittivo con una dimensione del campione che può essere raccolta entro un periodo di tempo gestibile.

I limiti di questa variabile sono che la causa della morte potrebbe non essere direttamente correlata alla chemioterapia o alla chirurgia, ma potrebbe insorgere a causa della progressione o della recidiva della malattia. Tuttavia, la mortalità per tutte le cause rimane un risultato importante per i pazienti.

• POMS Al fine di esplorare la relazione tra NAC, chirurgia e danno a breve termine, i ricercatori propongono di monitorare il danno postoperatorio a breve termine utilizzando il PostOperative Morbidity Survey (POMS). Il POMS è l'unica misura validata del danno postoperatorio a breve termine16 ed è stato utilizzato nella ricerca sui risultati e nella ricerca sull'efficacia. È attualmente in uso come variabile di esito primaria negli studi finanziati da MRC e NIHR.
• Misurazioni della qualità della vita (QoL) utilizzando l'EQ5D L'impatto della NAC e della chirurgia sulla qualità della vita del paziente sarà valutato utilizzando un questionario convalidato. Gli investigatori valuteranno i cambiamenti soggettivi nello stato del paziente utilizzando un questionario. I questionari saranno autocompilati dal paziente, impiegando in totale circa 15-20 minuti. I questionari da utilizzare saranno EQ5D che è stato raccomandato per l'uso come PROM generico dopo un intervento chirurgico importante.
• Utilizzo delle risorse Al fine di ottenere un quadro completo del decorso clinico e dell'utilizzo delle risorse dei pazienti dello studio, ulteriori variabili di esito includeranno: reintervento, riammissione in ospedale, durata della degenza postoperatoria, riammissione in ospedale, utilizzo totale del letto ospedaliero postoperatorio , durata della degenza in terapia intensiva postoperatoria, riammissione in terapia intensiva, utilizzo totale del letto di terapia intensiva postoperatoria.

DIMENSIONE DEL CAMPIONE Le ipotesi elencate in (Obiettivi del progetto) saranno verificate costruendo modelli predittivi che incorporino variabili dell'esercizio e fattori noti per essere correlati al risultato dopo l'intervento chirurgico (ad es. età, sesso, chirurgia a cielo aperto vs laparoscopica). Per l'ipotesi primaria, saranno sviluppati modelli per prevedere il rischio di mortalità a un anno utilizzando (i) la capacità di esercizio di base e (ii) la capacità di esercizio di base e la relativa diminuzione della capacità di esercizio.

L'obiettivo sarà confrontare la capacità predittiva di entrambi i modelli per accertare quanto sia prognostica la relativa diminuzione della capacità di esercizio, dopo l'aggiustamento per l'esercizio di base. Per sviluppare modelli di previsione affidabili sono necessari circa 252 pazienti. Questo utilizza la "Regola del 10" e presuppone che il tasso di mortalità in un anno sia del 20% (stima prudente) e che i modelli contengano 5 fattori (ad es. età, sesso, centro, sede del tumore, laparoscopica vs aperta).

Dato un mancato completamento del 20% dei test NAC e 2 CPET (sulla base dei dati di Liverpool), ciò sarà realizzabile poiché circa 525 pazienti frequenteranno i centri durante il periodo di reclutamento di 25 mesi (basato sulla media del flusso di pazienti degli ultimi tre anni, con un tasso di assunzione previsto del 60%.

Dimensione del campione per l'Ipotesi 1: sarebbe necessario un campione di 152 pazienti per rilevare una differenza di 1 [unità] di VO2@LT utilizzando un t-test accoppiato al livello di significatività del 5% con una potenza del 90%. Ciò presuppone che la deviazione standard della differenza nei valori VO2@LT sia 3,8 [unità].

Dimensione del campione per l'ipotesi 2B: è necessaria una dimensione del campione di 242 per rilevare una differenza nei tassi di mortalità a un anno del 15% (30% contro 15%) tra i due gruppi di cambiamento LT (nessun cambiamento / deterioramento) utilizzando un test del chi quadrato a il livello di significatività del 5% con l'80% di potenza. Ciò presuppone che ci sia un numero uguale di pazienti in entrambi i gruppi.

PIANO DI ANALISI

1. Relazione tra i cambiamenti della capacità di esercizio e l'esito clinico.
2. Effetto della chemio sulla capacità di esercizio e altre variabili CPET. I pazienti che non completano i test NAC e 2 CPET saranno idonei a entrare nello studio e i loro dati raccolti. Il calcolo della dimensione del campione e l'analisi primaria riguarderanno i pazienti che completano il CPET prima e dopo il NAC. Le analisi secondarie includeranno i pazienti che non sono stati in grado di completare il CPET prima e dopo il NAC e confronteranno i pazienti sottoposti a intervento chirurgico e quelli in cui l'intervento è stato successivamente annullato.

Saranno condotte analisi descrittive (medie e proporzioni) per descrivere le caratteristiche dei pazienti, inclusi il basale e le variazioni della capacità di esercizio, e i loro esiti clinici, tra cui mortalità a 1 anno, morbilità e PROMS.

Il calcolo per l'ipotesi 1 si basa su un confronto della forma fisica (utilizzando VO2@AT) prima e dopo NAC. Poiché si tratta di un confronto all'interno del paziente, i ricercatori utilizzano il t-test accoppiato. Si presume che la deviazione standard per la differenza intra-paziente sia 3,8. Questo è stato stimato dai dati pilota in background e presuppone una correlazione di 0,5 tra i valori prima e dopo. La differenza clinicamente importante di 1 è stata considerata conservativa e fattibile poiché i dati pilota avevano una differenza di 2,1. Il calcolo per l'ipotesi 2B si basa su una dicotomizzazione dei pazienti in due gruppi: a) quelli che peggiorano dopo NAC b) quelli che non lo fanno. Per confrontare i tassi di mortalità tra i due gruppi, i ricercatori userebbero un test del chi quadrato (sebbene un test logrank possa essere appropriato se l'abbandono è un problema). Si presume che i due gruppi saranno approssimativamente uguali (questo è discusso altrove) e che i tassi di mortalità per i due gruppi siano rispettivamente del 30% e del 15%.

Il calcolo della dimensione del campione per l'ipotesi 2/2A non si basa sulla potenza ma sulla quantità di dati necessari per sviluppare un modello di rischio solido e affidabile. L'idea è di sviluppare un modello di previsione del rischio basato su fattori preNAC e quantificare la sua capacità predittiva (ad esempio utilizzando l'area ROC). McCulloch (BMJ, 2003) fa qualcosa di simile. Successivamente gli investigatori aggiungeranno l'idoneità postNAC al modello e stabiliranno se questi dati extra forniscono capacità predittive extra.

L'approccio usuale al calcolo della dimensione del campione per un modello di rischio si basa sulla regola del 10, ovvero gli investigatori richiedono un numero di eventi (mortalità) 10 volte superiore a quello dei predittori nel modello. I nostri modelli avranno 5 fattori, quindi gli investigatori richiedono 50 eventi. Supponendo un tasso di mortalità del 20% suggerisce che i ricercatori richiedono 250 pazienti in totale. Si noti che questo non ci dà il potere specifico di rilevare alcuni effetti clinici predefiniti (questo sarebbe un calcolo molto difficile poiché è probabile che l'idoneità pre e post-NAC sia correlata) ma piuttosto ci fornisce dati sufficienti per adattare i modelli di previsione del rischio per quantificare il vantaggio incrementale del fitness post-NAC.