癌症化疗和手术对运动能力的影响

研究总结

研究人员提出了一项前瞻性盲法观察性队列研究，对象是在三家 NHS 教学医院中接受 NAC 的选择性上消化道癌切除术（食管切除术和胃切除术）之前的患者。 将使用 CPET 评估 NAC 前后的运动能力（健康），并将描述衍生变量（AT、VO2 峰值）与临床结果之间的关系。 术后结果将被客观记录并具有临床意义，包括术后 1 年的死亡率和术后发病率调查 (POMS) 使用 EQ5D 问卷和资源使用情况（例如 病床利用率）。 这些假设将通过构建预测模型来检验，该模型包含运动变量和已知与手术后结果相关的因素（例如 年龄、性别、开腹手术与腹腔镜手术）。 例如，对于主要假设，将开发模型以使用 (i) 基线运动能力和 (ii) 基线运动能力和运动能力的相对下降来预测一年死亡率的风险。 目的是比较两种模型的预测能力，以确定在调整基线运动后运动能力相对下降的预后情况。 此外，假设 1 将通过使用配对 t 检验比较 NAC 前后的 AT 进行调查，假设 2 将通过比较保持在同一 AT 范围内的患者与使用 chi 恶化的患者之间的 1 年死亡率风险进行调查平方检验。 逻辑回归将用于重复调整潜在混杂因素的分析。

学习行为

这项研究将在南安普顿大学医院 NHS 信托基金、安特里大学医院 NHS 基金会信托基金和布里斯托尔大学医院内进行。 所有研究人员都将获得最新 GCP 培训的证据，并且与患者直接接触的研究人员将接受正式的同意课程。

学习过程

联系人 1：资格和招募（外科医生和研究护士） 连续筛选患者的纳入和排除标准以确定研究招募的资格。 在列出手术加 NAC 后，将在外科诊所接诊患者。 将接触符合条件的患者，并提供讨论研究的机会。 该研究的目的和行为将与知情同意的过程一起解释。 将为患者提供 24 小时的时间来反思他们的决定。

协议

初次门诊预约时提到的研究。

资格和招募（外科医生和研究护士

初步资格确定 多学科团队会议 (MDT) 在 MDT 后调查（内窥镜超声）时讨论患者信息和招募。 如果患者正在考虑继续研究，则预订 CPET。 如果决定不继续，CPET 将被取消。

同意和登记（研究护士） 患者将有额外机会提出有关研究的任何问题。 将从选择参加研究的患者那里获得书面知情同意书。

然后将收集基线数据

• 患者特征
• 使用 EQ5D 的生活质量

基线 CPET：（CPET 生理学家/科学家）同意该研究的患者将使用自行车测力计上的斜坡方案进行症状限制运动。 这种逐呼吸系统连续测量患者的气体交换、心脏追踪（12 导联心电图）和氧饱和度。 方案如下：休息 3 分钟，然后再进行 3 分钟的空载踩踏，然后进行 10-20 瓦斜坡（取决于患者的健康状况）的斜坡运动，持续大约 8-12 分钟。

POST NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY CPET (CPET SCIENTIST) 方案如上所述。 这将在最后一个 NAC 周期结束后 4 周发生（食道癌 2 个周期，胃癌 3 个周期）

NAC 后一般生活质量 EQ5D（完成 NAC（是/否）

术前医院就诊（研究护士） 入院时 围手术期风险测量：用于计算死亡率和发病率 (OPOSSUM) 评分（术前组成部分）的生理和手术严重程度评分的食管版本。

术后住院（研究护士） 术后第 3、5、8 和 15 天。 OPOSSUM 评分的术后组成部分。 短期术后伤害：术后第 3、5、8 和 15 天的术后发病率调查 (POMS)(16)

最终出院时的随访数据收集 无患者接触

手术后 30 天和 1 年的随访 12 个月的随访预约 生活质量 (QoL)EQ5D

后续跟进 没有患者接触

通过国家医疗信息服务的死亡日期（正在进行中，见下文）

数据采集

1. 基线数据

患者特征：研究 ID、医院编号、性别、出生日期（计算年龄）、身高和体重（计算 BMI 和计算理想体重）、吸烟（从不、以前、现在） 饮酒（从不、少量、中度、重度）、邮政编码（以获得社会经济剥夺指数），用于遗传分析的血样（5 毫升）。 （+/生物标志物 + 血红蛋白）。

•生活质量 (QoL) EuroQol (EQ5D) (19)

2•CPET

VO2 在 AT 和 VO2 峰值。 额外的 CPET 衍生和肺量计变量。

3. 术前医院就诊

风险措施：

计算 OPOSSUM 分数的生理分数所需的变量和因素。 计算 RCRI 所需的因素

3. 术后医院访问计算 OPOSSUM 手术评分的要素（术后第 3、5、8 和 15 天的术后发病率调查（POMS）（见下文）描述了 9 个领域中是否存在发病率

院内死亡（日期） 最终出院时及之后的随访数据收集

患者在整个住院期间的位置（普通病房、重症监护室），以便计算床位使用情况。 再手术、再入重症监护、再入院 QoL 测量：EQ5D，术后 30 天和 1 年。

来自国家医疗信息服务的死亡日期（不断更新）。

测量的合理性 预测变量（AT 和 VO2 峰值）的合理性 AT 和 VO2 峰值处的 VO2（耗氧量）是可可靠测量的（使用 CPET）和广泛接受的运动能力（或健身）测量。 没有不使用 CPET 的可靠测量运动能力（健身）的更简单或更便宜的方法。 众所周知，LT 和 VO2 Peak 都与大手术后的结果有关。

其他 CPET 变量的理由 其他 CPET 衍生变量也将被记录，以探索运动能力（健身）受限的原因，以便告知哪些类型的干预措施可能有效减轻这些变化。

风险措施的证明 O-POSSUM 是一种可靠且有效的围手术期风险措施，它将提供一个标准，用于比较 CPET 衍生变量的预测性能。

术后结果测量的理由 主要和次要结果变量的理由

• 死亡

主要结果变量将是手术日期后 1 年的全因死亡率。 研究人员选择这个变量有几个原因，包括：

• 对患者、护理人员、管理人员和政策制定者有意义。
• 易于验证，因此可靠。
• 以足够的频率发生，以允许构建具有可在可管理的时间范围内收集的样本量的预测模型。

该变量的局限性在于死因可能与化疗或手术没有直接关系，但可能是由于疾病进展或复发引起的。 然而，全因死亡率仍然是患者的重要结果。

• POMS 为了探索 NAC、手术和短期伤害之间的关系，研究人员建议使用术后发病率调查 (POMS) 来监测短期术后伤害。 POMS 是唯一经过验证的短期术后伤害测量方法 16，并已用于结果研究和有效性研究。 它目前在 MRC 和 NIHR 资助的研究中用作主要结果变量。
• 使用 EQ5D 的生活质量 (QoL) 测量 NAC 和手术对患者生活质量的影响将使用经过验证的问卷进行评估。 调查人员将使用问卷评估患者状态的主观变化。 问卷将由患者自行完成，总共需要大约 15-20 分钟。 要使用的问卷将是 EQ5D，它已被推荐用作大手术后的通用 PROM。
• 资源使用 为了全面了解研究患者的临床过程和资源使用情况，其他结果变量将包括：再次手术、再入院、术后住院时间、再入院、术后总床位使用，术后重症监护住院时间，重症监护再入院，术后重症监护病床总使用量。

样本大小（项目目标）中列出的假设将通过构建包含运动变量和已知与手术后结果相关的因素（例如 年龄、性别、开腹手术与腹腔镜手术）。 对于主要假设，将开发模型以使用 (i) 基线运动能力和 (ii) 基线运动能力和运动能力的相对下降来预测一年死亡率的风险。

目的是比较两种模型的预测能力，以确定在调整基线运动后运动能力相对下降的预后情况。 要开发可靠的预测模型，大约需要 252 名患者。 这是使用“10 法则”并假设一年死亡率为 20%（保守估计）并且模型包含 5 个因素（例如 年龄、性别、中心、肿瘤位置、腹腔镜与开腹）。

鉴于 20% 未完成 NAC 和 2 次 CPET 测试（基于利物浦数据），这将是可以实现的，因为在 25 个月的招募期内将有大约 525 名患者到中心就诊（基于过去三年患者吞吐量的平均值，预计招聘率60%。

假设 1 的样本量：需要 152 名患者的样本，以 5% 的显着性水平和 90% 的功效使用配对 t 检验来检测 1 [单位] VO2@LT 的差异。 这是假设 VO2@LT 值差异的标准偏差为 3.8 [单位]。

假设 2B 的样本量：需要 242 的样本量来检测两个 LT 变化组（无变化/恶化）之间 15%（30% 对 15%）的一年死亡率差异具有 80% 功效的 5% 显着性水平。 这是假设两组中有相同数量的患者。

分析计划

1. 运动能力变化与临床结果之间的关系。
2. 化疗对运动能力和其他 CPET 变量的影响。 未完成 NAC 和 2 CPET 测试的患者将有资格进入研究并收集他们的数据。 样本量计算和主要分析将针对在 NAC 前后完成 CPET 的患者。 二次分析将包括在 NAC 前后无法完成 CPET 的患者，并将比较接受手术的患者和随后取消手术的患者。

将进行描述性分析（平均值和比例）来描述患者的特征，包括基线和运动能力的变化，以及他们的临床结果，包括 1 年死亡率、发病率和 PROMS。

假设 1 的计算基于 NAC 前后的健身（使用 VO2@AT）比较。 由于这是患者内部比较，研究人员使用配对 t 检验。 假设患者内差异的标准差为 3.8。 这是根据背景中的试点数据估算的，并假设前后值之间的相关性为 0.5。 临床上重要的差异 1 被认为是保守和可行的，因为试点数据的差异为 2.1。 假设 2B 的计算基于将患者分为两组：a) NAC 后恶化的患者 b) 未恶化的患者。 为了比较两组之间的死亡率，研究人员将使用卡方检验（尽管如果辍学是一个问题，对数秩检验可能是合适的）。 假设这两组将大致相等（这将在别处讨论）并且两组的死亡率分别为 30% 和 15%。

假设 2/2A 的样本量计算不是基于功效，而是基于开发稳健可靠的风险模型所需的数据量。 这个想法是开发一个基于 preNAC 因素的风险预测模型并量化其预测能力（例如使用 ROC 区域）。 McCulloch (BMJ, 2003) 做了类似的事情。 接下来，研究人员将向模型添加 postNAC 适应性，并确定这些额外数据是否提供额外的预测能力。

计算风险模型样本量的常用方法是基于 10 的规则，即研究人员需要的（死亡率）事件数量是模型中预测变量数量的 10 倍。 我们的模型将有 5 个因素，因此调查人员需要 50 个事件。 假设死亡率为 20%，表明研究人员总共需要 250 名患者。 请注意，这并没有给我们特定的能力来检测某些预定义的临床效果（这将是一个非常困难的计算，因为 NAC 前后的适应性可能相关），而是给了我们足够的数据来拟合风险预测模型以量化NAC 后健康的增量收益。