O efeito da quimioterapia e cirurgia para câncer na capacidade de exercício

RESUMO DO ESTUDO

Os investigadores propõem um estudo prospectivo de coorte observacional cego de pacientes submetidos a NAC antes da ressecção eletiva do câncer gastrointestinal superior (esofagectomia e gastrectomia) em três hospitais universitários do NHS. A capacidade de exercício (fitness) antes e depois da NAC será avaliada usando TCPE e a relação entre as variáveis ​​derivadas (AT, VO2 pico) e os resultados clínicos serão descritos. Os resultados pós-operatórios serão registrados de forma objetiva e clinicamente significativa e incluirão mortalidade 1 ano após a cirurgia e danos pós-operatórios de curto prazo descritos pelo PostOperative Morbidity Survey (POMS) Quality of lifer usando o questionário EQ5D e uso de recursos (por exemplo, utilização de leitos hospitalares). As hipóteses serão testadas pela construção de modelos preditivos incorporando variáveis ​​de exercício e fatores conhecidos por estarem relacionados ao resultado após a cirurgia (por exemplo, idade, sexo, cirurgia aberta versus laparoscópica). Por exemplo, para a Hipótese Primária, serão desenvolvidos modelos para prever o risco de mortalidade em um ano usando (i) a capacidade de exercício basal e (ii) a capacidade de exercício basal e a diminuição relativa na capacidade de exercício. O objetivo será comparar a capacidade preditiva de ambos os modelos para determinar o prognóstico da diminuição relativa da capacidade de exercício, após o ajuste para o exercício basal. Além disso, a Hipótese 1 será investigada comparando o AT antes e depois da NAC usando um teste t pareado e a Hipótese 2 será investigada comparando o risco de mortalidade em 1 ano entre pacientes que permanecem na mesma faixa de AT e aqueles que pioram usando um chi teste ao quadrado. A regressão logística será usada para repetir a análise ajustando para possíveis fatores de confusão.

Conduta do estudo

Este estudo será realizado no Southampton University Hospitals NHS Trust, Aintree University Hospitals NHS Foundation Trust e University Hospitals, Bristol. Toda a equipe de pesquisa terá evidências de treinamento atualizado em GCP e os investigadores com contato direto com o paciente passarão por um curso formal de consentimento.

PROCESSO DE ESTUDO

CONTATO 1: ELEGIBILIDADE E RECRUTAMENTO (CIRURGIÃO E ENFERMEIRA DO ESTUDO) Pacientes consecutivos serão selecionados quanto aos critérios de inclusão e exclusão para estabelecer a elegibilidade para o recrutamento do estudo. Os pacientes serão abordados em clínicas cirúrgicas após a listagem para cirurgia mais NAC. Os pacientes elegíveis serão abordados e a oportunidade de discutir o estudo será solicitada. Os objetivos e a conduta do estudo serão explicados juntamente com o processo de consentimento informado. Será oferecido um período de 24 horas para que o paciente reflita sobre sua decisão.

PROTOCOLO

Estudo citado na consulta ambulatorial inicial.

ELEGIBILIDADE E RECRUTAMENTO (CIRURGIÃO E ENFERMEIRA DE ESTUDO

Elegibilidade preliminar determinada Reunião da Equipe Multidisciplinar (MDT) Informações e recrutamento do paciente discutidos no momento da investigação pós-MDT (ultrassonografia endoscópica). TCPE agendado se o paciente estiver considerando prosseguir com o estudo. CPET cancelado se for tomada a decisão de não prosseguir.

CONSENTIMENTO E INSCRIÇÃO (ENFERMEIRA DO ESTUDO) Os pacientes terão uma oportunidade adicional de fazer perguntas sobre o estudo. O consentimento informado por escrito será obtido dos pacientes que optarem por participar do estudo.

Os dados da linha de base serão então coletados

• Características do paciente
• Qualidade de vida usando EQ5D

CPET DE LINHA DE BASE: (CPET Fisiologista/Cientista) Os pacientes que consentirem no estudo realizarão exercícios limitados por sintomas usando um protocolo de rampa em um cicloergômetro. Este sistema respiração a respiração mede continuamente as trocas gasosas, o traçado cardíaco (ECG de 12 derivações) e a saturação de oxigênio do paciente. O protocolo será o seguinte: Um período de descanso de 3 minutos e depois mais 3 minutos de pedalada sem carga seguido do exercício de rampa de 10-20 watts (dependendo da condição física do paciente) por um período de 8-12 minutos aproximadamente.

Protocolo CPET DE QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE PÓS (CPET SCIENTIST) como acima. Isso ocorrerá 4 semanas após o final do último ciclo de NAC (2 ciclos para câncer esofágico e 3 ciclos para câncer gástrico)

Qualidade de Vida Genérica Pós-NAC EQ5D (Conclusão do NAC (SIM/NÃO)

VISITAS PRÉ-OPERATÓRIAS NO HOSPITAL (ENFERMEIRA DO ESTUDO) Na admissão ao hospital Medida do risco perioperatório: Versão esofágica do Escore de gravidade fisiológica e cirúrgica para enumeração do Escore de mortalidade e morbidade (OPOSSUM) (componentes pré-operatórios).

VISITAS PÓS-OPERATÓRIAS (ENFERMEIRA DO ESTUDO) Dias pós-operatórios 3,5,8 e 15. Componentes pós-operatórios do OPOSSUM Score. Danos pós-operatórios a curto prazo: Pesquisa de morbidade pós-operatória (POMS)(16) nos dias pós-operatórios 3, 5, 8 e 15)

COLETA DE DADOS DE ACOMPANHAMENTO NA ALTA HOSPITAL FINAL Nenhum contato do paciente

ACOMPANHAMENTO AOS 30 DIAS E 1 ANO APÓS A CIRURGIA Consulta de seguimento de 12 meses Qualidade de Vida (QoL)EQ5D

ACOMPANHAMENTO CONTÍNUO Sem contato com o paciente

Data da morte via Serviço Nacional de Informações Médicas (em andamento, veja abaixo)

COLEÇÃO DE DADOS

1. DADOS DE LINHA DE BASE

Características do paciente: ID do estudo, Número do hospital, Sexo, Data de nascimento (idade calculada), Altura e Peso (IMC calculado e peso ideal calculado), Fumo (nunca, anterior, agora) Álcool (nunca, mínimo, moderado, pesado), Código postal (para obter índice de privação socioeconômica), amostra de sangue (5 mls) para análise genética. (+/biomarcadores + Hemaglobina).

•Qualidade de Vida (QoL) EuroQol (EQ5D) (19)

2•CPET

VO2 no AT e VO2 pico. Variáveis ​​adicionais derivadas de TCPE e espirometria.

3. VISITAS HOSPITALARES PRÉ-OPERATÓRIAS

Medidas de risco:

Variáveis ​​e fatores necessários para o cálculo do Escore Fisiológico do OPOSSUM Score. Fatores necessários para calcular o RCRI

3. VISITAS HOSPITALARES PÓS-OPERATÓRIAS Elementos para calcular a pontuação operatória de OPOSSUM (Pesquisa de Morbidade Pós-Operatória (POMS) nos dias pós-operatórios 3,5,8 e 15 (veja abaixo) descrevendo a presença de ausência de morbidade em 9 domínios

Óbito intra-hospitalar (data) COLETA DE DADOS DE ACOMPANHAMENTO NA ALTA HOSPITAL FINAL E APÓS

Localização do paciente durante a internação (enfermaria geral, cuidados intensivos) para calcular o uso do leito. Reoperação, readmissão em terapia intensiva, readmissão em hospital Medidas de QV: EQ5D, 30 dias e 1 ano após a cirurgia.

Data da morte do Serviço Nacional de Informação Médica (atualizada continuamente).

JUSTIFICAÇÃO DAS MEDIDAS Justificativa das variáveis ​​preditoras (AT e VO2 pico) O VO2 (consumo de oxigênio) no AT e VO2 pico são mensuráveis ​​de forma confiável (usando TCPE) e medidas amplamente aceitas de capacidade de exercício (ou condicionamento físico). Não existe um método mais simples ou mais barato de medir de forma confiável a capacidade de exercício (aptidão) sem usar o TCPE. Sabe-se que LT e VO2 pico estão associados ao resultado após cirurgia de grande porte.

Justificativa de outras variáveis ​​do TCPE Outras variáveis ​​derivadas do TCPE também serão registradas para explorar as razões das limitações na capacidade de exercício (fitness) para informar sobre quais tipos de intervenções podem ser eficazes para mitigar essas alterações.

Justificativa das medidas de risco O-POSSUM é uma medida confiável e válida de risco perioperatório que fornecerá um padrão com o qual comparar o desempenho preditivo das variáveis ​​derivadas do TCPE.

JUSTIFICAÇÃO DE MEDIDAS DE RESULTADO PÓS-OPERATÓRIO Justificativa de variáveis ​​de resultado primário e secundário

• Mortalidade

A variável de desfecho primário será a mortalidade por todas as causas 1 ano após a data da cirurgia. Os investigadores escolheram esta variável por várias razões, incluindo que:

• É significativo para pacientes, cuidadores, administradores e formuladores de políticas.
• É prontamente verificável e, portanto, confiável.
• Ocorre com frequência suficiente para permitir a construção de um modelo preditivo com um tamanho de amostra que pode ser coletado dentro de um prazo administrável.

As limitações dessa variável são que a causa da morte pode não estar diretamente relacionada à quimioterapia ou cirurgia, mas pode surgir devido à progressão da doença ou recorrência. No entanto, a mortalidade por todas as causas continua sendo um resultado importante para os pacientes.

• POMS Para explorar a relação entre NAC, cirurgia e danos a curto prazo, os investigadores propõem monitorar os danos pós-operatórios a curto prazo usando o PostOperative Morbidity Survey (POMS). O POMS é a única medida validada de danos pós-operatórios de curto prazo16 e tem sido usado em pesquisas de resultados e pesquisas de eficácia. Está em uso atual como uma variável de desfecho primário em estudos financiados pelo MRC e NIHR.
• Medidas de qualidade de vida (QoL) usando EQ5D O impacto do NAC e da cirurgia na qualidade de vida do paciente será avaliado usando um questionário validado. Os investigadores avaliarão as mudanças subjetivas no estado do paciente usando um questionário. Os questionários serão preenchidos pelo próprio paciente, levando cerca de 15 a 20 minutos no total. Os questionários a serem usados ​​serão o EQ5D, que foi recomendado para uso como PROM genérico após cirurgia de grande porte.
• Uso de recursos A fim de obter uma imagem completa do curso clínico e uso de recursos dos pacientes do estudo, as variáveis ​​de resultado adicionais incluirão: reoperação, readmissão ao hospital, duração da internação pós-operatória, readmissão ao hospital, uso total de leitos hospitalares no pós-operatório , tempo de internação em cuidados intensivos pós-operatórios, readmissão em cuidados intensivos, uso total de leitos de cuidados intensivos pós-operatórios.

TAMANHO DA AMOSTRA As hipóteses listadas em (Objetivos do Projeto) serão testadas pela construção de modelos preditivos que incorporam variáveis ​​de exercícios e fatores conhecidos por estarem relacionados ao resultado após a cirurgia (por exemplo, idade, sexo, cirurgia aberta versus laparoscópica). Para a hipótese primária, serão desenvolvidos modelos para prever o risco de mortalidade em um ano usando (i) a capacidade de exercício basal e (ii) a capacidade de exercício basal e a diminuição relativa na capacidade de exercício.

O objetivo será comparar a capacidade preditiva de ambos os modelos para determinar o prognóstico da diminuição relativa da capacidade de exercício, após o ajuste para o exercício basal. Para desenvolver modelos de predição confiáveis ​​são necessários aproximadamente 252 pacientes. Isso está usando a "Regra dos 10" e assume que a taxa de mortalidade em um ano é de 20% (estimativa conservadora) e que os modelos contêm 5 fatores (por exemplo, idade, sexo, centro, localização do tumor, laparoscópica versus aberta).

Dada a não conclusão de 20% dos testes NAC e 2 TCPE (com base em dados de Liverpool), isso será possível, pois aproximadamente 525 pacientes comparecerão aos centros durante o período de recrutamento de 25 meses (com base na média do fluxo de pacientes dos últimos três anos, com um taxa de recrutamento prevista de 60%.

Tamanho da amostra para a Hipótese 1: Uma amostra de 152 pacientes seria necessária para detectar uma diferença em 1 [unidade] de VO2@LT usando um teste t pareado no nível de significância de 5% com poder de 90%. Isso pressupõe que o desvio padrão da diferença nos valores de VO2@LT é de 3,8 [unidades].

Tamanho da amostra para a hipótese 2B: Um tamanho de amostra de 242 é necessário para detectar uma diferença nas taxas de mortalidade de um ano de 15% (30% versus 15%) entre os dois grupos de alteração de LT (sem alteração/deterioração) usando um teste qui-quadrado em o nível de significância de 5% com poder de 80%. Isso pressupõe que haja números iguais de pacientes em ambos os grupos.

PLANO DE ANÁLISE

1. Relação entre alterações na capacidade de exercício e evolução clínica.
2. Efeito da quimioterapia na capacidade de exercício e outras variáveis ​​do TCPE. Os pacientes que não concluírem os testes NAC e 2 TCPET serão elegíveis para entrar no estudo e seus dados serão coletados. O cálculo do tamanho da amostra e a análise primária serão de pacientes que concluíram o TCPE antes e depois da NAC. As análises secundárias incluirão pacientes que não conseguiram concluir o TCPE antes e depois do NAC e compararão os pacientes que foram submetidos à cirurgia e aqueles cuja cirurgia foi posteriormente cancelada.

Análises descritivas (médias e proporções) serão realizadas para descrever as características dos pacientes, incluindo linha de base e mudanças na capacidade de exercício, e seus resultados clínicos, incluindo mortalidade em 1 ano, morbidade e PROMS.

O cálculo para a hipótese 1 é baseado na comparação do condicionamento físico (usando VO2@AT) antes e depois do NAC. Como esta é uma comparação dentro do paciente, os investigadores usam o teste t pareado. O desvio padrão para a diferença dentro do paciente é assumido como 3,8. Isso foi estimado a partir dos dados piloto no Background e assume uma correlação de 0,5 entre os valores antes e depois. A diferença clinicamente importante de 1 foi considerada conservadora e viável, uma vez que os dados piloto tiveram uma diferença de 2,1. O cálculo da hipótese 2B baseia-se na dicotomização dos doentes em dois grupos: a) os que pioram após CAP b) os que não pioram. Para comparar as taxas de mortalidade entre os dois grupos, os investigadores usariam um teste qui-quadrado (embora um teste logrank possa ser apropriado se o abandono for um problema). Supõe-se que os dois grupos serão aproximadamente iguais (isso é discutido em outro lugar) e que as taxas de mortalidade para os dois grupos são de 30% e 15%, respectivamente.

O cálculo do tamanho da amostra para a hipótese 2/2A não se baseia no poder, mas sim na quantidade de dados necessária para desenvolver um modelo de risco robusto e confiável. A ideia é desenvolver um modelo de previsão de risco baseado em fatores preNAC e quantificar sua capacidade preditiva (por exemplo, usando a área ROC). McCulloch (BMJ, 2003) faz algo semelhante. Em seguida, os investigadores adicionarão a adequação pós-NAC ao modelo e estabelecerão se esses dados extras fornecem capacidade preditiva extra.

A abordagem usual para calcular o tamanho da amostra para um modelo de risco é baseada na regra de 10, ou seja, os investigadores requerem 10 vezes mais eventos (mortalidade) do que os preditores no modelo. Nossos modelos terão 5 fatores, então os investigadores precisam de 50 eventos. Assumir uma taxa de mortalidade de 20% sugere que os investigadores precisam de 250 pacientes no total. Observe que isso não nos dá poder específico para detectar algum efeito clínico predefinido (este seria um cálculo muito difícil, pois a aptidão pré e pós-NAC provavelmente está correlacionada), mas nos fornece dados suficientes para ajustar os modelos de previsão de risco para quantificar o benefício incremental da aptidão pós-NAC.