Het effect van chemotherapie en chirurgie voor kanker op inspanningscapaciteit

STUDIE SAMENVATTING

De onderzoekers stellen een prospectieve geblindeerde observationele cohortstudie voor van patiënten die NAC ondergaan voorafgaand aan electieve resectie van kanker van het bovenste deel van het maagdarmkanaal (slokdarmresectie en gastrectomie) in drie NHS-opleidingsziekenhuizen. Het inspanningsvermogen (fitness) voor en na NAC zal worden beoordeeld met behulp van CPET en de relatie tussen de afgeleide variabelen (AT, VO2-piek) en klinische uitkomsten zal worden beschreven. Postoperatieve uitkomsten zullen objectief worden vastgelegd en klinisch betekenisvol zijn en omvatten mortaliteit 1 jaar na de operatie en postoperatieve schade op korte termijn beschreven door de PostOperative Morbidity Survey (POMS) Quality of lifer met behulp van de EQ5D-vragenlijst en gebruik van hulpmiddelen (bijv. ziekenhuisbedgebruik). De hypothesen zullen worden getest door voorspellende modellen te construeren waarin inspanningsvariabelen en factoren waarvan bekend is dat ze verband houden met de uitkomst na een operatie (bijv. leeftijd, geslacht, open versus laparoscopische chirurgie). Voor de Primaire Hypothese zullen bijvoorbeeld modellen worden ontwikkeld om het risico op sterfte na één jaar te voorspellen met behulp van (i) baseline inspanningscapaciteit en (ii) baseline inspanningscapaciteit en de relatieve afname van inspanningscapaciteit. Het doel zal zijn om het voorspellende vermogen van beide modellen te vergelijken om vast te stellen hoe voorspellend de relatieve afname van inspanningscapaciteit is, na correctie voor basisinspanning. Daarnaast zal Hypothese 1 worden onderzocht door AT voor en na NAC te vergelijken met behulp van een gepaarde t-test, en Hypothese 2 zal worden onderzocht door het risico op sterfte na 1 jaar te vergelijken tussen patiënten die in dezelfde AT-band blijven en degenen die verslechteren met behulp van een chi kwadraat toets. Logistische regressie zal worden gebruikt om de analyse te herhalen, gecorrigeerd voor mogelijke confounders.

Studie gedrag

Deze studie zal worden uitgevoerd binnen Southampton University Hospitals NHS Trust, Aintree University Hospitals NHS Foundation Trust en University Hospitals, Bristol. Al het onderzoekspersoneel zal beschikken over een bewijs van up-to-date GCP-training en onderzoekers met direct patiëntencontact zullen een formele toestemmingscursus volgen.

STUDIE PROCES

CONTACT 1: IN AANMERKING KOMEN EN AANWERVING (CHIRURG EN STUDIEVERPLEEGKUNDIGE) Opeenvolgende patiënten zullen worden gescreend op in- en uitsluitingscriteria om vast te stellen of ze in aanmerking komen voor studiewerving. Patiënten zullen worden benaderd in chirurgische klinieken na een lijst voor chirurgie plus NAC. In aanmerking komende patiënten zullen worden benaderd en de mogelijkheid krijgen om de gevraagde studie te bespreken. De doelstellingen en het gedrag van de studie zullen worden uitgelegd samen met het proces van geïnformeerde toestemming. De patiënt krijgt 24 uur de tijd om na te denken over zijn beslissing.

PROTOCOL

Studie vermeld bij eerste poliklinische afspraak.

IN AANMERKING KOMEN EN AANWERVING (CHIRURG EN STUDIEVERPLEEGKUNDIGE

Voorlopige geschiktheid vastgesteld Multidisciplinair teamoverleg (MDT) Patiëntinformatie en werving besproken op het moment van post-MDT-onderzoek (endoscopische echografie). CPET geboekt als patiënt overweegt door te gaan met onderzoek. CPET geannuleerd als besluit niet verder te gaan.

TOESTEMMING EN INSCHRIJVING (STUDIEVERPLEEGKUNDIGE) Patiënten krijgen een extra gelegenheid om eventuele vragen over het onderzoek te stellen. Er zal schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen van patiënten die ervoor kiezen om deel te nemen aan het onderzoek.

Vervolgens worden basisgegevens verzameld

• Kenmerken van de patiënt
• Kwaliteit van leven met behulp van EQ5D

BASELINE CPET: (CPET-fysioloog/wetenschapper) Patiënten die toestemming geven voor de studie zullen symptoombeperkte oefeningen uitvoeren met behulp van een protocol op een fietsergometer. Dit adem-voor-adem-systeem meet continu de gasuitwisseling, harttracering (12-afleidingen ECG) en zuurstofverzadiging van de patiënt. Het protocol is als volgt: een rustperiode van 3 minuten en daarna nog eens 3 minuten onbelast trappen, gevolgd door een oplopende oefening van 10-20 watt ramp (afhankelijk van de conditie van de patiënt) gedurende een periode van ongeveer 8-12 minuten.

POST NEOADJUVANTE CHEMOTHERAPIE CPET (CPET SCIENTIST) protocol zoals hierboven. Dit gebeurt 4 weken na het einde van de laatste cyclus van NAC (2 cycli voor slokdarmkanker en 3 cycli voor maagkanker).

PostNAC Generieke kwaliteit van leven EQ5D (voltooiing van NAC (JA/NEE)

PREOPERATIEVE ZIEKENHUISBEZOEKEN (STUDIEVERPLEEGKUNDIGE) Bij opname in het ziekenhuis Maatstaf voor perioperatief risico: Oesofageale versie van de fysiologische en operatieve ernstscore voor de opsomming van mortaliteit en morbiditeit (OPOSSUM)-score (preoperatieve componenten).

POSTOPERATIEVE ZIEKENHUISBEZOEKEN (STUDIEVERPLEEGKUNDIGE) Postoperatieve dagen 3,5,8 en 15. Postoperatieve componenten van OPOSSUM-score. Postoperatieve schade op korte termijn: Post-Operative Morbidity Survey (POMS)(16) op postoperatieve dagen 3, 5, 8 en 15)

FOLLOW-UP GEGEVENSVERZAMELING BIJ DEFINITIEF ONTSLAG VAN HET ZIEKENHUIS Geen patiëntcontact

FOLLOW-UP NA 30 DAGEN EN 1 JAAR NA DE CHIRURGIE Vervolgafspraak na 12 maanden Kwaliteit van leven (QoL)EQ5D

FOLLOW-UP LOPEND Geen patiëntencontact

Overlijdensdatum via Landelijke Medische Informatiedienst (lopend, zie hieronder)

GEGEVENSVERZAMELING

1. BASISGEGEVENS

Patiëntkenmerken: Studie-ID, Ziekenhuisnummer, Geslacht, Geboortedatum (berekende leeftijd), Lengte en gewicht (berekende BMI en berekend ideaal gewicht), Roken (nooit, vroeger, nu) Alcohol (nooit, minimaal, matig, zwaar), Postcode (om index van sociaaleconomische deprivatie te verkrijgen), bloedmonster (5 ml) voor genetische analyse. (+/biomarkers + hemoglobine).

•Kwaliteit van leven (QoL) EuroQol (EQ5D) (19)

2•CPET

VO2 op AT en VO2 piek. Aanvullende van CPET afgeleide en spirometrievariabelen.

3. PREOPERATIEVE ZIEKENHUISBEZOEKEN

Risicomaatregelen:

Variabelen en factoren die nodig zijn om de fysiologische score van de OPOSSUM-score te berekenen. Factoren die nodig zijn om RCRI te berekenen

3. POSTOPERATIEVE ZIEKENHUISBEZOEKEN Elementen voor het berekenen van de operatieve score van OPOSSUM (Post-Operative Morbidity Survey (POMS) op postoperatieve dagen 3, 5, 8 en 15 (zie hieronder) die de aanwezigheid of afwezigheid van morbiditeit beschrijven in 9 domeinen

Overlijden in het ziekenhuis (datum) FOLLOW-UP GEGEVENSVERZAMELING BIJ DEFINITIEF ONTLADING VAN HET ZIEKENHUIS EN VERDER

Locatie van de patiënt gedurende het hele verblijf in het ziekenhuis (algemene afdeling, intensive care) om het bedgebruik te berekenen. Heroperatie, heropname op de intensive care, heropname in het ziekenhuis Kwaliteit van leven Maatregelen: EQ5D, 30 dagen en 1 jaar na de operatie.

Datum van overlijden van de Landelijke Medische Informatiedienst (wordt continu bijgewerkt).

RECHTVAARDIGING VAN MAATREGELEN Rechtvaardiging van voorspellende variabelen (AT- en VO2-piek) De VO2 (zuurstofconsumptie) bij AT- en VO2-piek zijn betrouwbaar meetbaar (met behulp van CPET) en algemeen aanvaarde maatstaven voor inspanningscapaciteit (of conditie). Er is geen eenvoudigere of goedkopere methode om het inspanningsvermogen (fitness) betrouwbaar te meten zonder gebruik te maken van CPET. Van zowel LT als VO2 Peak is bekend dat ze geassocieerd zijn met het resultaat na een grote operatie.

Rechtvaardiging van andere CPET-variabelen Andere van CPET afgeleide variabelen zullen ook worden geregistreerd om de redenen voor beperkingen in inspanningscapaciteit (fitness) te onderzoeken om te informeren over welke soorten interventies effectief zouden kunnen zijn om deze veranderingen te verminderen.

Rechtvaardiging van risicometingen O-POSSUM is een betrouwbare en valide maatstaf voor peri-operatief risico die een maatstaf biedt waarmee de voorspellende prestaties van de van CPET afgeleide variabelen kunnen worden vergeleken.

RECHTVAARDIGING VAN POSTOPERATIEVE UITKOMSTMATEN Rechtvaardiging van primaire en secundaire uitkomstvariabelen

• Sterfte

De primaire uitkomstvariabele is sterfte door alle oorzaken 1 jaar na de operatiedatum. De onderzoekers kozen deze variabele om verschillende redenen, waaronder:

• Is van betekenis voor patiënten, mantelzorgers, bestuurders en beleidsmakers.
• Is goed verifieerbaar en dus betrouwbaar.
• Komt met voldoende frequentie voor om de constructie van een voorspellend model mogelijk te maken met een steekproefomvang die binnen een beheersbaar tijdsbestek kan worden verzameld.

Beperkingen van deze variabele zijn dat de doodsoorzaak mogelijk niet direct gerelateerd is aan chemotherapie of chirurgie, maar kan ontstaan ​​als gevolg van ziekteprogressie of recidief. Sterfte door alle oorzaken blijft echter een belangrijk resultaat voor patiënten.

• POMS Om de relatie tussen NAC, chirurgie en schade op korte termijn te onderzoeken, stellen de onderzoekers voor om postoperatieve schade op korte termijn te monitoren met behulp van de PostOperative Morbidity Survey (POMS). POMS is de enige gevalideerde maatstaf voor postoperatieve schade op korte termijn16 en is gebruikt in uitkomstenonderzoek en effectiviteitsonderzoek. Het wordt momenteel gebruikt als primaire uitkomstvariabele in door MRC en NIHR gefinancierde onderzoeken.
• Kwaliteit van leven (QoL) maatregelen met behulp van EQ5D De impact van NAC en chirurgie op de kwaliteit van leven van de patiënt zal worden beoordeeld met behulp van een gevalideerde vragenlijst. De onderzoekers zullen subjectieve veranderingen in de toestand van de patiënt beoordelen met behulp van vragenlijsten. De vragenlijsten worden door de patiënt zelf ingevuld en nemen in totaal ongeveer 15-20 minuten in beslag. De te gebruiken vragenlijsten zijn EQ5D, die is aanbevolen voor gebruik als generieke PROM na een grote operatie.
• Gebruik van middelen Om een ​​volledig beeld te krijgen van het klinisch verloop en het gebruik van middelen van de studiepatiënten, zullen aanvullende uitkomstvariabelen zijn: heroperatie, heropname in het ziekenhuis, duur van het postoperatieve ziekenhuisverblijf, heropname in het ziekenhuis, totaal postoperatief ziekenhuisbedgebruik , duur van postoperatief verblijf op de intensive care, heropname op de intensive care, totaal postoperatief gebruik van bedden op de intensive care.

STEEKPROEFGROOTTE De hypothesen vermeld in (Doelstellingen van het project) zullen worden getest door voorspellende modellen te construeren die inspanningsvariabelen en factoren bevatten waarvan bekend is dat ze verband houden met de uitkomst na een operatie (bijv. leeftijd, geslacht, open versus laparascopische chirurgie). Voor de primaire hypothese zullen modellen worden ontwikkeld om het risico op sterfte na één jaar te voorspellen met behulp van (i) baseline inspanningscapaciteit en (ii) baseline inspanningscapaciteit en de relatieve afname van inspanningscapaciteit.

Het doel zal zijn om het voorspellende vermogen van beide modellen te vergelijken om vast te stellen hoe voorspellend de relatieve afname van inspanningscapaciteit is, na correctie voor basisinspanning. Om betrouwbare voorspellingsmodellen te ontwikkelen zijn ongeveer 252 patiënten nodig. Dit maakt gebruik van de "Regel van 10" en gaat ervan uit dat het sterftecijfer per jaar 20% is (conservatieve schatting) en dat modellen 5 factoren bevatten (bijv. leeftijd, geslacht, centrum, locatie van de tumor, laparoscopisch versus open).

Gegeven een niet-voltooiing van 20% van de NAC- en 2 CPET-tests (gebaseerd op gegevens uit Liverpool), zal dit haalbaar zijn aangezien ongeveer 525 patiënten de centra zullen bezoeken gedurende de rekruteringsperiode van 25 maanden (gebaseerd op het gemiddelde van de laatste drie jaar patiëntendoorvoer, met een verwacht wervingspercentage van 60%.

Steekproefomvang voor hypothese 1: een steekproef van 152 patiënten zou nodig zijn om een ​​verschil in 1 [eenheid] VO2@LT te detecteren met behulp van een gepaarde t-test op het significantieniveau van 5% met 90% vermogen. Hierbij wordt ervan uitgegaan dat de standaarddeviatie van het verschil in VO2@LT-waarden 3,8 [eenheden] is.

Steekproefomvang voor hypothese 2B: Er is een steekproefomvang van 242 nodig om een ​​verschil in sterftecijfers over een jaar van 15% (30% versus 15%) tussen de twee LT-veranderingsgroepen (geen verandering / verslechtering) te detecteren met behulp van een chi-kwadraattest op het significantieniveau van 5% met 80% vermogen. Hierbij wordt ervan uitgegaan dat er in beide groepen evenveel patiënten zijn.

ANALYSE PLAN

1. Relatie tussen veranderingen in inspanningscapaciteit en klinische uitkomst.
2. Effect van chemo op inspanningscapaciteit en andere CPET-variabelen. Patiënten die de NAC- en 2 CPET-tests niet voltooien, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek en hun gegevens worden verzameld. De berekening van de steekproefgrootte en de primaire analyse zijn van patiënten die CPET voor en na NAC hebben voltooid. Secundaire analyses zullen patiënten omvatten die CPET niet konden voltooien voor en na NAC, en zullen patiënten die een operatie ondergingen vergelijken met degenen bij wie de operatie vervolgens werd geannuleerd.

Er zullen beschrijvende analyses (gemiddelden en verhoudingen) worden uitgevoerd om de kenmerken van de patiënt te beschrijven, inclusief baseline en veranderingen in inspanningscapaciteit, en hun klinische uitkomsten, waaronder 1-jaars mortaliteit, morbiditeit en PROMS.

De berekening voor hypothese 1 is gebaseerd op een vergelijking van fitheid (met VO2@AT) voor en na NAC. Omdat dit een vergelijking binnen de patiënt is, gebruiken de onderzoekers de gepaarde t-toets. De standaarddeviatie voor het verschil binnen de patiënt wordt verondersteld 3,8 te zijn. Dit is geschat op basis van de pilotgegevens in de Achtergrond en gaat uit van een correlatie van 0,5 tussen waarden voor en na. Het klinisch belangrijke verschil van 1 werd als conservatief en haalbaar beschouwd, aangezien de pilotgegevens een verschil van 2,1 hadden. De berekening voor hypothese 2B is gebaseerd op een tweedeling van patiënten in twee groepen: a) degenen die verslechteren na NAC b) degenen die dat niet doen. Om de sterftecijfers tussen de twee groepen te vergelijken, zouden de onderzoekers een chi-kwadraattoets gebruiken (hoewel een logrank-toets geschikt kan zijn als uitval een probleem is). Aangenomen wordt dat de twee groepen ongeveer gelijk zullen zijn (dit wordt elders besproken) en dat de sterftecijfers voor de twee groepen respectievelijk 30% en 15% zijn.

De berekening van de steekproefomvang voor hypothese 2/2A is niet gebaseerd op power, maar op de hoeveelheid data die nodig is om een ​​robuust en betrouwbaar risicomodel te ontwikkelen. Het idee is om een ​​risicovoorspellingsmodel te ontwikkelen op basis van preNAC-factoren en het voorspellende vermogen ervan te kwantificeren (bijvoorbeeld met behulp van het ROC-gebied). McCulloch (BMJ, 2003) doet iets soortgelijks. Vervolgens voegen de onderzoekers postNAC-fitness toe aan het model en stellen ze vast of deze extra data voor extra voorspellend vermogen zorgen.

De gebruikelijke benadering voor het berekenen van de steekproefomvang voor een risicomodel is gebaseerd op de regel van 10, dat wil zeggen dat de onderzoekers 10 keer zoveel (sterfte)gebeurtenissen nodig hebben als er voorspellers in het model zijn. Onze modellen hebben 5 factoren, dus de onderzoekers hebben 50 gebeurtenissen nodig. Uitgaande van een sterftecijfer van 20% suggereert dat de onderzoekers in totaal 250 patiënten nodig hebben. Merk op dat dit ons geen specifiek vermogen geeft om een ​​vooraf gedefinieerd klinisch effect te detecteren (dit zou een zeer moeilijke berekening zijn aangezien pre- en post-NAC-fitness waarschijnlijk gecorreleerd zijn), maar geeft ons eerder voldoende gegevens om risicovoorspellingsmodellen te passen om te kwantificeren het extra voordeel van post-NAC-fitness.