幹細胞移植による鎌状赤血球貧血の治療
HLA適合または部分適合関連ドナーからの鎌状赤血球貧血に対する低強度同種造血幹細胞移植
これは、骨髄移植 (BMT) のための新しい準備レジメンが開発された臨床研究試験であり、移植の主な障害である一致する兄弟ドナーの欠如を排除します。 この養生法は、鎌状赤血球貧血および関連障害を有する患者に適用するのに十分に有効であり、十分に穏やかであると考えられている. 鎌状赤血球症患者における以前の BMT 試験で受け入れられた患者選択基準を使用して、鎌状赤血球貧血の高リスク患者におけるこのレジメンの有効性と毒性を特徴付けることが提案されています。深刻な罹患率と早期死亡のリスクが高いことを示しています。 さらに、研究者がトーマス ジェファーソン大学 (TJU) で開発したハプロ同一性 BMT レジメンで見られる一貫した発熱反応の病態生理学を特徴付けることが提案されています。
この研究の主な目的は、重度の鎌状赤血球貧血患者における、フルダラビン、シタラビン、低用量の全身照射、およびシクロホスファミドからなる低強度コンディショニングレジメンに対する反応率を決定することです。
調査の概要
状態
詳細な説明
鎌状赤血球症やサラセミア メジャーなどの異常ヘモグロビン症は、重大な罹患率と早期死亡に関連する遺伝性疾患のグループを構成します。 1970 年代、鎌状赤血球症患者の平均生存期間は 14.3 年でした。 医療行為の改善により、これは改善され、推定値は現在、人生の30年に突入しています.
鎌状赤血球症の患者では、ベータヘモグロビンの単一のアミノ酸置換により、酸化ストレスに反応して赤血球が鎌状になります。 この欠陥の後遺症は血管閉塞性危機であり、骨の痛みと梗塞、急性胸部症候群、および脳卒中のエピソードをもたらします。 生涯にわたる輸血の必要性は、同種免疫や鉄過剰症などの合併症につながります。 後者の状態は、重大な末端器官の損傷を伴うことがよくあります。
近年、鎌状赤血球貧血患者の胎児ヘモグロビン産生を刺激するためのヒドロキシ尿素の使用など、支持療法における新しい戦略により、この疾患の壊滅的な症状のいくつかが改善されました。 しかし、この治療法はすべての患者さんに効果があるわけではなく、この薬を長期間使用すると潜在的に白血病に移行する可能性が懸念されています。 明らかに、この壊滅的な疾患グループには、より優れた治療戦略が必要です。
鎌状赤血球貧血の患者には、低強度幹細胞移植の臨床試験への登録が提供されます。 移植ドナーは、HLAが一致する兄弟またはHLAが50％一致する家族のいずれかになります。 患者は2段階で治療を受けます。
ドナーに対して同種免疫された患者（ドナーのHLAタイプに対してすでに免疫応答を起こしている患者）には、脱感作プロセスがあります。 これは外来治療となり、21日サイクルの1日目、4日目、8日目、11日目にボルテゾミブによる治療が含まれます。 これを 2 回目のサイクルで繰り返し、6 週間にわたってボルテゾミブを合計 8 回投与します。 さらに、各サイクルの 1 日目と 8 日目にリツキシマブを投与します。 これらの治療法は、鎌状赤血球貧血の患者がドナーに対して重度の免疫を持っている可能性が高いことが知られているため、被験者が移植を拒否する可能性を減らすように設計されています. ドナーに対する抗体レベルが高い患者には、入院前に血漿交換手順も実施されます。 すべての患者は、入院前に赤血球交換を受けます。
移植入院中、被験者は「ツーステップ」化学療法および移植レジメンを受ける。 化学療法の「第 1 段階」は、フルダラビンとシタラビンによる低線量の全身照射です。 これに続いて、移植片の「最初のステップ」であるドナーリンパ球が続きます。 化学療法の「第 2 段階」では、シクロホスファミドを 2 回投与します。 その後、移植片の「第 2 段階」である幹細胞が続きます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究場所
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19107
- Thomas Jefferson University
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
患者の選択:
i) ヘモグロビン電気泳動により鎌状赤血球症（鎌状赤血球症、鎌状赤血球ヘモグロビンC病、鎌状赤血球症-β0-サラセミア）が確認された患者。
ii) 患者は以下の 1 つまたは複数を持っている必要があります。
- -再発入院または交換輸血を必要とする急性胸部症候群の病歴（急性胸部症候群は、胸痛、発熱、咳、頻呼吸または喘鳴を伴う、肺胞硬化と一致するが無気肺ではない、少なくとも1つの完全な肺セグメントを含む肺浸潤として定義される）
- -24時間以上続く非出血性脳卒中または中枢神経系イベントの病歴
- -再発性血管閉塞性疼痛（過去2年間に5回以上のエピソード）または入院または緊急治療室または鎌状赤血球症ユニットへの訪問を必要とする再発性持続勃起症
- -鎌状腎症（中等度または重度のタンパク尿または糸球体濾過率が通常の予測値の30〜50％） ACE阻害剤療法で進行 iii）患者は、少なくとも6か月の最大HU投与量によって証明されるHUとして、ヒドロキシ尿素による治療に失敗している必要があります鎌状赤血球症の場合、つまり、CBC値に関して血液毒性が最小限になるレベルまで用量を増やします。 反応しないことは、この最大許容用量で被験者の HbF レベルが有意に増加しないことによっても文書化する必要があります。また、(ii)に記載されている項目の発生/持続性失敗したヒドロキシウレア。 ヒドロキシ尿素療法の不適格性は、以下に基づいています。
(1) ヒドロキシ尿素療法の使用を裏付ける明確な証拠がなく、したがってヒドロキシ尿素による治療がこれらのエンティティの標準治療とは見なされない、SC 疾患および鎌状赤血球症-β0-サラセミアの診断 (2) 高ヘモグロビン F の存在鎌状赤血球貧血患者のレベルと、ヒドロキシ尿素が標準治療と見なされていない胎児ヘモグロビンの遺伝性持続性（HPFH）が文書化されている（3）鎌状赤血球貧血患者のヒドロキシ尿素に対する重度の有害反応抑制、消化管不耐症、および皮膚筋炎 患者がヒドロキシウレア治療を遵守することを望まないことは、適格でない理由として容認できるものではない iv) 患者には、容認できる血縁ドナーが必要である
- HLA-Aで一致する人;B; C; DR 遺伝子座 (8 のうち 8 が一致) または最大で 1 つの遺伝子座が不一致 (8 のうち 7 が一致) (よく一致した関連ドナー
- v) 患者の年齢が 18 歳以上から 45 歳以上 vi) ECOG パフォーマンスステータス 0-2/ Karnofsky 70-100% vii) 書面によるインフォームドコンセントが患者から得られた。 viii) トランスアミナーゼ
除外基準:
患者の選択:
i) 妊娠/研究期間中に適切な避妊を使用したくない ii) 以下を含む肝疾患
- 急性肝炎（トランスアミナーゼ＞正常値の3倍）
- 慢性C型肝炎
- 慢性B型肝炎またはB型肝炎への曝露歴 iii) 心臓駆出率 < 50% iv) 肺高血圧症 - 肺動脈収縮期圧≥ 40 mmHgの安静心エコー図の所見または右心室機能不全の証拠によって証明されるように (運動低下またはRV拡張) ) v) 重度の腎障害 (GFR)
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：HSCT
被験者は準備療法を 2 ステップで受けます。 「最初のステップ」は、フルダラビンとシタラビン、および低線量の全身照射です。 これに続いて、移植片の「最初のステップ」であるドナーリンパ球が続きます。 化学療法の「第 2 段階」では、シクロホスファミドを 2 回投与します。 その後、移植片の「第 2 段階」である幹細胞が続きます。 ドナーに対して前に同種免疫を受けた被験者のみが脱感作を受けます。 ドナーのHLAに対する同種免疫を示す被験者は、ボルテゾミブおよびリツキシマブを、移植の入院前に血漿交換と組み合わせて受け取ります。 |
被験者は、準備レジメンの一部として、フルダラビンを毎日 30 mg/m2 の用量で 4 日間投与されます。
他の名前：
被験者は、フルダラビンの約4時間後に、シタラビンを毎日2 g / m2の用量で4日間受け取ります
他の名前：
被験者は、2 つのステップでセルラー製品を受け取ります。 1 つ目は、全身照射を受ける日に 2 X 10e8 リンパ球/kg のリンパ球注入です。 2 つ目は、シクロホスファミドから約 48 時間後の CD34 濃縮幹細胞産物です。 CliniMACS® Plus Instrument は、ヒト同種造血幹細胞移植におけるヒト CD34+ 造血幹細胞および前駆細胞の選択に使用されます。
他の名前：
すべての被験者は、リンパ球注入を受ける午前に単一の分割で200cGy TBIを受け取ります
他の名前：
すべての被験者は、リンパ球注入の約72および96時間後に60 mg / kgの用量でシクロホスファミドを受け取ります
他の名前：
被験者は、21日サイクルの1、4、8、および11日目にボルテゾミブ1.3 mg / kgを受け取ります。
これを 2 サイクル繰り返します。
他の名前：
被験者は、リツキシマブも投与される日に、21日サイクルの1日目と8日目にリツキシマブ375 mg / m2を投与されます。
これを 2 サイクル繰り返します。
他の名前：
検出可能な抗ドナー抗体を持ち続けている被験者は、抗体をさらに減らすために血漿交換を受けます
他の名前：
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
安定生着
時間枠：注入後180日
|
フルダラビン、シタラビン、シクロホスファミド、および低線量の全身照射による低強度の準備レジメンが、重度の鎌状赤血球貧血患者の少なくとも 80% でドナー造血幹細胞の安定した生着を生成するかどうかを判断すること。
|
注入後180日
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
臓器毒性
時間枠：注入後30日
|
フルダラビン、シタラビン、シクロホスファミド、および重度の鎌状赤血球貧血の集団における低線量の全身照射に関連する臓器毒性を評価すること。
|
注入後30日
|
|
全生存
時間枠：注入後6ヶ月
|
強度低下前処置後に適合または部分的に適合した関連ドナー移植を受けた患者の移植後6か月の全生存率を決定すること。
|
注入後6ヶ月
|
|
急性移植片対宿主病
時間枠：注入後100日
|
GVHD予防としてシクロホスファミド、タクロリムス、およびミコフェノール酸モフェチル（MMF）の組み合わせを使用して、部分的に一致した関連ドナーからのこの減少した強度の移植後の急性および慢性GVHDの発生率と重症度を説明する.
|
注入後100日
|
|
ヘモグロビン症の矯正
時間枠：注入後100日～注入後5年
|
この低強度移植後のヘモグロビン症の是正の程度を評価すること。
|
注入後100日～注入後5年
|
|
免疫回復
時間枠：注入後100日～注入後5年
|
この患者集団におけるリンパ系回復のペースと、日和見感染症および再発 (レシピエント赤血球造血への復帰) の関連リスクを評価すること。
|
注入後100日～注入後5年
|
|
生活の質
時間枠：注入後5年間
|
移植後の生活の質と機能状態を説明する。
|
注入後5年間
|
|
サイトカイン プロファイル
時間枠：点滴後5年まで
|
移植片のリンパ系部分の投与後に放出されるサイトカインのプロファイルを特徴付ける (ドナーリンパ球注入 [DLI])。
|
点滴後5年まで
|
協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Joanne Filicko-O'Hara, MD、Thomas Jefferson University
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 09F.327
- 1-RC2HL101496-0 (その他の助成金/資金番号：National Heart, Lung, and Blood Institute)
- JT 1526 (その他の識別子：JeffTrial Number)
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。