干细胞移植治疗镰状细胞性贫血
来自 HLA 匹配或部分匹配相关供体的镰状细胞性贫血的低强度同种异体造血干细胞移植
这是一项临床研究试验，其中开发了一种新的骨髓移植 (BMT) 预备方案，消除了移植的主要障碍，即缺乏匹配的同胞供体。 据信该方案足够有效且足够温和以应用于患有镰状细胞性贫血和相关病症的患者。 建议使用先前在镰状细胞病患者的 BMT 试验中接受的患者选择标准来表征该方案对镰状细胞性贫血高危患者的疗效和毒性，特别是仅具有先前临床行为的患者子集表明他们处于严重发病率和早期死亡的高风险中。 此外，还建议描述研究人员在托马斯杰斐逊大学 (TJU) 开发的半相合 BMT 方案中观察到的一致发热反应的病理生理学特征。
本研究的主要目标是确定严重镰状细胞性贫血患者对低强度预处理方案的反应率，该方案由氟达拉滨、阿糖胞苷、低剂量全身照射和环磷酰胺组成。
研究概览
地位
详细说明
血红蛋白病，如镰状细胞病和重型地中海贫血，构成一组与显着发病率和过早死亡相关的遗传病。 在 70 年代，镰状细胞病患者的平均生存期为 14.3 年。 随着医疗实践的改进，这种情况有所改善，现在估计已经进入了生命的第三个十年。
在患有镰状细胞病的患者中，β-血红蛋白中的单个氨基酸取代会导致红细胞响应氧化应激而呈镰刀状。 这种缺陷的后遗症是血管闭塞性危象，导致骨痛和梗死、急性胸部综合征和中风发作。 终生需要输血会导致并发症，包括同种免疫和铁过载。 后一种情况通常与严重的终末器官损伤有关。
近年来，支持性治疗的新策略，例如使用羟基脲刺激镰状细胞性贫血患者胎儿血红蛋白的产生，已经改善了这种疾病的一些破坏性表现。 然而，这种疗法并不能使所有患者受益，人们一直担心长期使用这种药物可能有潜在转化为白血病的风险。 显然，需要更好的治疗策略来治疗这组毁灭性的疾病。
患有镰状细胞性贫血的患者将参加一项强度降低的干细胞移植临床试验。 移植供体将是 HLA 匹配的兄弟姐妹或 HLA 匹配度达到 50% 的家庭成员。 患者将分两步接受治疗。
对于针对供体进行同种异体免疫的患者（已经针对供体的 HLA 类型做出免疫反应的患者），将有一个脱敏过程。 这将是门诊治疗，包括在 21 天周期的第 1、4、8 和 11 天使用硼替佐米治疗。 这将重复第二个周期，在 6 周内总共服用 8 剂硼替佐米。 此外，他们将在每个周期的第 1 天和第 8 天接受利妥昔单抗治疗。 这些疗法旨在降低受试者排斥移植的机会，因为众所周知，患有镰状细胞性贫血的患者可能会针对捐赠者进行大量免疫。 对于具有高水平抗供者抗体的患者，在入院前也将进行血浆置换程序。 所有患者在入院前都将进行红细胞交换。
在移植入院期间，受试者将接受“两步”化疗和移植方案。 化疗“第一步”将使用氟达拉滨和阿糖胞苷以及低剂量的全身照射。 接下来是移植移植物的“第一步”——供体淋巴细胞。 化疗的“第二步”是两次剂量的环磷酰胺。 然后是移植物的“第二步”——干细胞。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习地点
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19107
- Thomas Jefferson University
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
患者选择：
i) 经血红蛋白电泳证实患有镰状细胞病（镰状细胞性贫血、镰状细胞-血红蛋白C病或镰状细胞-β0-地中海贫血）的患者。
ii) 患者应具有以下一项或多项：
- 需要反复住院或换血的急性胸部综合征病史（急性胸部综合征定义为肺浸润至少累及一个完整的肺段，符合肺泡实变但不符合肺不张，伴有胸痛、发热、咳嗽、呼吸急促或喘息）
- 非出血性中风或中枢神经系统事件持续时间超过 24 小时的病史
- 反复发作的血管闭塞性疼痛（过去两年内发作≥5 次）或反复发作的异常勃起需要住院治疗或前往急诊室或镰状细胞病房
- 镰状肾病（中度或重度蛋白尿或肾小球滤过率正常预测值的 30-50%）伴 ACE 抑制剂治疗进展 iii) 患者必须用羟基脲治疗失败，如 HU，至少 6 个月的最大 HU 剂量证明对于镰状细胞病，即剂量增加到根据 CBC 值引起一些最小血液学毒性的水平。 还必须通过在此最大耐受剂量下受试者 HbF 水平没有显着增加来记录未能响应。以及 (ii) 中列出的项目的发展/持久性失败的羟基脲。 不符合羟基脲治疗的条件是基于：
(1) SC 病和镰状细胞-β0-地中海贫血的诊断，其中没有明确的证据支持使用羟基脲治疗，因此羟基脲治疗不被认为是这些实体的护理标准 (2) 高血红蛋白 F 的存在镰状细胞性贫血患者的水平和记录的胎儿血红蛋白遗传性持续存在 (HPFH)，其中羟基脲不被视为护理标准 (3) 镰状细胞性贫血患者对羟基脲的严重不良反应基于但不限于计数抑制、胃肠道不耐受和皮肌炎 患者不愿意接受羟基脲治疗不是不合格的可接受理由 iv) 患者必须有可接受的相关供体
- 谁在 HLA-A 匹配；B； C; DR 基因座（8 个匹配中的 8 个）或最多一个基因座不匹配（8 个匹配中的 7 个）（匹配良好的相关供体
- 谁在 2-4 个等位基因（单倍体相同）上不匹配 v) 患者年龄大于 18 - 45 岁 vi) ECOG 表现状态 0-2/Karnofsky 70-100% vii) 从患者处获得书面知情同意书。 viii) 转氨酶
排除标准：
患者选择：
i) 怀孕/在研究期间不愿采取适当的避孕措施 ii) 肝病包括
- 急性肝炎（转氨酶 > 正常值的 3 倍）
- 慢性丙型肝炎
- 慢性乙型肝炎或乙型肝炎暴露史 iii) 心脏射血分数 < 50% iv) 肺动脉高压 - 肺动脉收缩压≥ 40 mmHg 的静息超声心动图结果或右心室功能障碍（运动功能减退或 RV 扩张）的任何证据证明) v) 严重肾功能损害 (GFR
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：HSCT
受试者分两步接受预备方案。 “第一步”将使用氟达拉滨和阿糖胞苷以及低剂量的全身照射。 接下来是移植移植物的“第一步”——供体淋巴细胞。 化疗的“第二步”是两次剂量的环磷酰胺。 然后是移植物的“第二步”——干细胞。 只有事先对供体进行同种免疫的受试者才会接受脱敏。 表现出针对供体 HLA 的同种免疫的受试者将在接受移植前接受硼替佐米和利妥昔单抗联合血浆置换。 |
作为准备方案的一部分，受试者将以每天 30 mg/m2 的剂量接受氟达拉滨，持续 4 天
其他名称：
受试者将接受阿糖胞苷，剂量为每天 2 g/m2，持续 4 天，大约在氟达拉滨给药后 4 小时
其他名称：
受试者将分两步收到细胞产品。 第一种是在他们接受全身照射的当天输注 2 X 10e8 淋巴细胞/kg 的淋巴细胞。 第二种是在环磷酰胺后约 48 小时产生的富含 CD34 的干细胞产物。 CliniMACS® Plus 仪器将用于人类同种异体造血干细胞移植中人类 CD34+ 造血干细胞和祖细胞的筛选。
其他名称：
所有受试者将在他们接受淋巴细胞输注的上午接受一次 200cGy TBI
其他名称：
所有受试者将在淋巴细胞输注后约 72 和 96 小时接受剂量为 60 mg/kg 的环磷酰胺
其他名称：
受试者将在 21 天周期的第 1、4、8 和 11 天接受硼替佐米 1.3 mg/kg。
这将重复 2 个周期。
其他名称：
受试者将在 21 天周期的第 1 天和第 8 天接受 375 mg/m2 的利妥昔单抗，在这几天他们也将接受利妥昔单抗。
这将重复 2 个周期。
其他名称：
继续具有可检测的抗供体抗体的受试者将接受血浆置换以进一步减少抗体
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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稳定植入
大体时间：输注后 180 天
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确定氟达拉滨、阿糖胞苷、环磷酰胺和低剂量全身照射的强度降低准备方案是否会在至少 80% 的严重镰状细胞性贫血患者中产生供体造血干细胞的稳定植入。
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输注后 180 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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器官毒性
大体时间：输注后 30 天
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在严重镰状细胞性贫血人群中评估与氟达拉滨、阿糖胞苷、环磷酰胺和低剂量全身照射相关的器官毒性。
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输注后 30 天
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总生存期
大体时间：输注后 6 个月
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确定在降低强度调节后接受匹配或部分匹配的相关供体移植的患者在移植后 6 个月的总体存活率。
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输注后 6 个月
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急性移植物抗宿主病
大体时间：输注后 100 天
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使用环磷酰胺、他克莫司和吗替麦考酚酯 (MMF) 的组合作为 GVHD 预防措施，描述来自部分匹配的相关供体的这种强度降低的移植后急性和慢性 GVHD 的发生率和严重程度。
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输注后 100 天
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血红蛋白病的纠正
大体时间：输注后 100 天至输注后 5 年
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评估这种降低强度移植后血红蛋白病的纠正程度。
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输注后 100 天至输注后 5 年
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免疫恢复
大体时间：输注后 100 天至输注后 5 年
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评估该患者群体淋巴细胞恢复的速度以及机会性感染和复发（恢复受体红细胞生成）的相关风险。
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输注后 100 天至输注后 5 年
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生活质量
大体时间：通过输注后 5 年
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描述移植后的生活质量和功能状态。
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通过输注后 5 年
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细胞因子概况
大体时间：通过输注后5年
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表征移植物淋巴部分（供体淋巴细胞输注 [DLI]）后释放的细胞因子的特征。
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通过输注后5年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Joanne Filicko-O'Hara, MD、Thomas Jefferson University
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 09F.327
- 1-RC2HL101496-0 (其他赠款/资助编号：National Heart, Lung, and Blood Institute)
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氟达拉滨的临床试验
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Ciceri Fabio完全的骨髓增生异常综合征 | 真菌感染 | 移植物抗宿主病 | 白血病，急性 | 移植相关血液系统恶性肿瘤意大利