Sirppisoluanemian hoito kantasolusiirrolla
Vähentynyt intensiteetin allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto sirppisoluanemiaa varten HLA-yhteensopivien tai osittain yhteensopivien sukulaisten luovuttajilta
Tämä on kliininen tutkimustutkimus, jossa kehitettiin uusi valmisteleva hoito-ohjelma luuytimen siirtoon (BMT), joka eliminoi siirron ensisijaisen esteen, sopivan sisarusluovuttajan puutteen. Tämän hoito-ohjelman uskotaan olevan riittävän tehokas ja riittävän hellävarainen käytettäväksi potilailla, joilla on sirppisoluanemia ja siihen liittyviä häiriöitä. Tämän hoito-ohjelman tehoa ja toksisuutta ehdotetaan karakterisoitavaksi suuren riskin sirppisoluanemiaa sairastavilla potilailla käyttämällä potilasvalintakriteereitä, jotka on hyväksytty aikaisemmissa sirppisoluanemiaa sairastavilla potilailla tehdyissä BMT-tutkimuksissa, erityisesti vain potilaiden osajoukossa, joiden aikaisempi kliininen käyttäytyminen osoittaa, että heillä on suuri vakavan sairastuvuuden ja varhaisen kuolleisuuden riski. Lisäksi ehdotetaan karakterisoimaan Thomas Jefferson Universityn (TJU) tutkijoiden kehittämässä haploidenttisessa BMT-ohjelmassa havaitun johdonmukaisen kuumeisen vasteen patofysiologiaa.
Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite on määrittää vastenopeus alennetun intensiteetin hoito-ohjelmaan, joka koostuu fludarabiinista, sytarabiinista, pieniannoksisesta kokonaiskehon säteilytyksestä ja syklofosfamidista potilailla, joilla on vaikea sirppisoluanemia.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Hemoglobinopatiat, kuten sirppisolusairaus ja suuri talassemia, muodostavat ryhmän geneettisiä sairauksia, joihin liittyy merkittävää sairastuvuutta ja ennenaikaista kuolemaa. 1970-luvulla sirppisolutautia sairastavien potilaiden keskimääräinen eloonjäämisaika oli 14,3 vuotta. Lääketieteellisen käytännön parannusten myötä tämä on parantunut niin, että arviot ovat nyt kolmannella vuosikymmenellä.
Potilailla, joilla on sirppisolusairaus, yksi aminohappokorvaus beeta-hemoglobiinissa aiheuttaa punasolujen sirppiä vasteena oksidatiiviselle stressille. Tämän vian seurauksia ovat vaso-okklusiiviset kriisit, jotka johtavat luukipu- ja infarktijaksoihin, akuuttiin rintaoireyhtymään ja aivohalvauksiin. Elinikäinen verensiirtotarve johtaa komplikaatioihin, kuten alloimmunisaatioon ja raudan ylikuormitukseen. Jälkimmäinen tila liittyy usein merkittäviin pääteelinten vaurioihin.
Viime vuosina uudet tukihoidon strategiat, kuten hydroksiurean käyttö sikiön hemoglobiinituotannon stimuloimiseksi potilailla, joilla on sirppisoluanemia, ovat johtaneet joidenkin tämän taudin tuhoisten ilmenemismuotojen lievittymiseen. Tämä hoito ei kuitenkaan hyödytä kaikkia potilaita, ja tämän lääkkeen pitkäaikaisen käytön mahdollisesta piilevän muuttumisen riskistä leukemiaksi on ollut huolta. On selvää, että tähän tuhoisaan tautiryhmään tarvitaan parempia hoitostrategioita.
Sirppisoluanemiaa sairastaville potilaille tarjotaan ilmoittautumista alennetun intensiteetin kantasolusiirron kliiniseen tutkimukseen. Elinsiirron luovuttajat ovat joko HLA:n kanssa yhteensopivia sisaruksia tai perheenjäseniä, joilla on 50-prosenttisesti HLA-yhteensopivuus. Potilaat saavat hoidon kahdessa vaiheessa.
Potilaille, jotka on allo-immunisoitu luovuttajaa vastaan (potilaat, jotka ovat jo antaneet immuunivasteen luovuttajan HLA-tyyppiä vastaan), suoritetaan herkkyyskäsittely. Tämä on avohoitoa ja sisältää bortetsomibihoidon 21 päivän syklin 1., 4., 8. ja 11. päivänä. Tämä toistetaan toisen syklin ajan, yhteensä 8 bortetsomibi-annosta kuuden viikon aikana. Lisäksi he saavat rituksimabia kunkin syklin 1. ja 8. päivänä. Nämä hoidot on suunniteltu vähentämään potilaan mahdollisuutta hylätä elinsiirto, koska tiedetään, että sirppisoluanemiaa sairastavat potilaat immunisoidaan todennäköisesti voimakkaasti luovuttajia vastaan. Potilaille, joilla on korkeat vasta-ainetasot luovuttajia vastaan, myös plasmafereesi suoritetaan ennen vastaanottoa. Kaikille potilaille tehdään punasolujen vaihto ennen vastaanottoa.
Elinsiirron aikana koehenkilöt saavat "kaksivaiheisen" kemoterapian ja elinsiirto-ohjelman. Kemoterapian "ensimmäinen vaihe" tapahtuu fludarabiinilla ja sytarabiinilla ja pienellä annoksella koko kehon säteilytystä. Tätä seuraa siirtosiirteen "ensimmäinen vaihe" - luovuttajan lymfosyytit. Kemoterapian "toinen vaihe" on kaksi annosta syklofosfamidia. Tätä seuraa sitten siirtosiirteen "toinen vaihe" - kantasolut.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Yhdysvallat, 19107
- Thomas Jefferson University
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Potilasvalinta:
i) Potilaat, joilla on sirppisoluanemia (sirppisoluanemia, sirppisolu-hemoglobiini C -sairaus tai sirppisolu-β0-talassemia), joka on vahvistettu hemoglobiinielektroforeesilla.
ii) Potilailla tulee olla yksi tai useampi seuraavista:
- Aiempi akuutti rintaoireyhtymä, joka vaatii toistuvaa sairaalahoitoa tai vaihtosiirtoa (Akuutti rintaoireyhtymä määritellään keuhkoinfiltraatioksi, johon kuuluu vähintään yksi täydellinen keuhkosegmentti, joka on yhteneväinen keuhkorakkuloiden tiivistymisen kanssa, mutta ei atelektaasin kanssa, johon liittyy rintakipu, kuume, yskä, takypnea tai hengityksen vinkuminen)
- Aiempi ei-hemorraginen aivohalvaus tai keskushermostotapahtuma, joka kestää yli 24 tuntia
- Toistuva vaso-okklusiivinen kipu (≥ 5 jaksoa viimeisen kahden vuoden aikana) tai toistuva priapismi, joka vaatii sairaalahoitoa tai käyntiä ensiapuun tai sirppisolun päiväosastolle
- Sirppinefropatia (kohtalainen tai vaikea proteinuria tai munuaiskerästen suodatusnopeus 30-50 % normaalista ennustetusta arvosta) ja eteneminen ACE:n estäjähoidolla iii) Potilaalla on täytynyt olla epäonnistunut hydroksiureahoito, kuten HU, josta on osoituksena vähintään 6 kuukauden HU-annostus. sirppisolusairauteen, ts. annoksen nostaminen tasolle, joka aiheutti jonkin verran minimaalista hematologista toksisuutta CBC-arvoina mitattuna. Epäonnistuminen on myös dokumentoitava siten, että koehenkilöiden HbF-tasot eivät kohoa merkittävästi tällä maksimaalisella siedetyllä annoksella. JA kohdassa (ii) lueteltujen seikkojen kehittyminen/pysyminen Potilaat, jotka eivät ensisijaisen hematologin mukaan ole kelvollisia hydroksiureaan, katsotaan kelvollisiksi ilman epäonnistunut hydroksiurea. Hydroksiureahoitoon kelpaamattomuus perustuu:
(1) SC-taudin ja sirppisolu-β0-talassemiadiagnoosit, joissa ei ole selkeää näyttöä, joka tue hydroksiureahoidon käyttöä, joten hydroksiureahoitoa ei pidetä näiden yksiköiden hoidon standardina (2) korkea hemoglobiini F pitoisuudet potilailla, joilla on sirppisoluanemia ja dokumentoitu perinnöllinen sikiön hemoglobiinin pysyvyys (HPFH), jossa hydroksiureaa ei pidetä hoidon standardina (3) hydroksiurean vakavat haittavaikutukset potilailla, joilla on sirppisoluanemia, perustuen, mutta ei rajoittuen määrään. suppressio, GI-intoleranssi ja dermatomyosiitti Potilaan haluttomuus noudattaa hydroksiureahoitoa ei ole hyväksyttävä syy kelpaamattomuuteen. iv) Potilailla on oltava hyväksyttävä läheinen luovuttaja
- joka vastaa HLA-A;B:tä; C; DR-lokukset (8/8 vastaavuutta) tai yhteensopimattomia korkeintaan yhdelle lokukselle (7/8 vastaavuudesta) (hyvin yhteensopiva samanlainen luovuttaja
- joka ei täsmää 2-4 alleelin kohdalla (haplo-identtinen) v) Potilaan ikä yli 18 - 45 vuotta vi) ECOG-suorituskykytila 0-2/ Karnofsky 70-100 % vii) Potilaalta saatu kirjallinen tietoinen suostumus. viii) Transaminaasit
Poissulkemiskriteerit:
Potilasvalinta:
i) Raskaus / haluttomuus käyttää asianmukaista ehkäisyä tutkimusjakson aikana ii) Maksasairaus, mukaan lukien
- Akuutti hepatiitti (transaminaasit > 3x normaaliarvo)
- Krooninen hepatiitti C
- Krooninen hepatiitti B tai altistuminen hepatiitti B:lle iii) Sydämen ejektiofraktio < 50 % iv) Pulmonaalihypertensio - mikä on todistettu lepokardiogrammin löydöksistä keuhkovaltimon systolisesta paineesta ≥ 40 mmHg tai mikä tahansa näyttö oikean kammion toimintahäiriöstä (hypokineesi tai RV-dilataatio ) v) Vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: HSCT
Koehenkilöt saavat valmistavan hoito-ohjelman kahdessa vaiheessa. "Ensimmäinen vaihe" on fludarabiini ja sytarabiini sekä pieni annos koko kehon säteilytystä. Tätä seuraa siirtosiirteen "ensimmäinen vaihe" - luovuttajan lymfosyytit. Kemoterapian "toinen vaihe" on kaksi annosta syklofosfamidia. Tätä seuraa sitten siirtosiirteen "toinen vaihe" - kantasolut. Ainoastaan henkilöt, jotka on aiemmin alloimmunisoitu luovuttajaa vastaan, saavat desensibilisaatiota. Potilaat, jotka osoittavat alloimmunisoitumisen luovuttajan HLA:ta vastaan, saavat bortetsomibia ja rituksimabia yhdessä plasmafereesin kanssa ennen siirtoa. |
Koehenkilöt saavat fludarabiinia annoksella 30 mg/m2 päivässä 4 päivän ajan osana valmistelua
Muut nimet:
Koehenkilöt saavat sytarabiinia annoksella 2 g/m2 päivittäin 4 päivän ajan, noin 4 tuntia fludarabiinin jälkeen
Muut nimet:
Koehenkilöt saavat matkapuhelintuotteen kahdessa vaiheessa. Ensimmäinen on lymfosyytti-infuusio, jossa on 2 x 10e8 lymfosyyttiä/kg sinä päivänä, jona he saavat koko kehon säteilytyksen. Toinen on CD34:llä rikastettu kantasolutuote noin 48 tuntia syklofosfamidin jälkeen. CliniMACS® Plus Instrumenttia käytetään ihmisen CD34+ hematopoieettisten kanta- ja progenitorisolujen valintaan ihmisen allogeenisessa hematopoieettisessa kantasolusiirrossa.
Muut nimet:
Kaikki koehenkilöt saavat 200cGy TBI:n yhtenä jakeena AM, jolloin he saavat lymfosyytti-infuusion
Muut nimet:
Kaikki koehenkilöt saavat syklofosfamidia annoksella 60 mg/kg noin 72 ja 96 tuntia lymfosyytti-infuusion jälkeen
Muut nimet:
Koehenkilöt saavat bortetsomibia 1,3 mg/kg 21 päivän syklin päivinä 1, 4, 8 ja 11.
Tämä toistetaan 2 sykliä.
Muut nimet:
Koehenkilöt saavat rituksimabia 375 mg/m2 päivänä 1 ja päivänä 8 21 päivän syklissä, päivinä he saavat myös rituksimabia.
Tämä toistetaan 2 sykliä.
Muut nimet:
Koehenkilöt, joilla on edelleen havaittavissa olevaa luovuttajavasta-ainetta, saavat plasmafereesin vasta-aineen vähentämiseksi edelleen
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vakaa istutus
Aikaikkuna: 180 päivää infuusion jälkeen
|
Sen määrittämiseksi, tuottaako fludarabiinin, sytarabiinin, syklofosfamidin ja pieniannoksisen koko kehon säteilytyksen alennetun intensiteetin preparatiivinen hoito-ohjelma vakaan luovuttajan hematopoieettisten kantasolujen siirron vähintään 80 %:lla potilaista, joilla on vaikea sirppisoluanemia.
|
180 päivää infuusion jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Elintoksisuus
Aikaikkuna: 30 päivää infuusion jälkeen
|
Fludarabiiniin, sytarabiiniin, syklofosfamidiin ja pieniannoksiseen koko kehon säteilytykseen liittyvän elintoksisuuden arvioimiseksi väestössä, jolla on vaikea sirppisoluanemia.
|
30 päivää infuusion jälkeen
|
|
Kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: 6 kuukautta infuusion jälkeen
|
Kokonaiseloonjäämisen määrittäminen 6 kuukauden kuluttua siirrosta potilailla, jotka saavat vastaavan tai osittain samankaltaisen luovuttajan siirron alennetun intensiteetin ehdoinnoinnin jälkeen.
|
6 kuukautta infuusion jälkeen
|
|
Akuutti siirrännäis-isäntätauti
Aikaikkuna: 100 päivää infuusion jälkeen
|
Kuvaamaan akuutin ja kroonisen GVHD:n esiintyvyyttä ja vakavuutta tämän alennetun intensiteetin siirron jälkeen osittain vastaavilta luovuttajilta käyttämällä syklofosfamidin, takrolimuusin ja mykofenolaattimofetiilin (MMF) yhdistelmää GVHD-profylaksina.
|
100 päivää infuusion jälkeen
|
|
Hemoglobinopatian korjaus
Aikaikkuna: 100 päivää infuusion jälkeen - 5 vuotta infuusion jälkeen
|
Hemoglobinopatian korjauksen laajuuden arvioimiseksi tämän vähentyneen intensiteetin siirron jälkeen.
|
100 päivää infuusion jälkeen - 5 vuotta infuusion jälkeen
|
|
Immuunijärjestelmän palautuminen
Aikaikkuna: 100 päivää infuusion jälkeen - 5 vuotta infuusion jälkeen
|
Arvioida lymfaattisten toipumisvauhtia ja siihen liittyvää opportunististen infektioiden ja uusiutumisen riskiä (paluu vastaanottajan erytropoieesiin) tässä potilasryhmässä.
|
100 päivää infuusion jälkeen - 5 vuotta infuusion jälkeen
|
|
Elämänlaatu
Aikaikkuna: 5 vuoden ajan infuusion jälkeen
|
Kuvaa elämänlaatua ja toimintatilaa elinsiirron jälkeen.
|
5 vuoden ajan infuusion jälkeen
|
|
Sytokiiniprofiili
Aikaikkuna: 5 vuotta infuusion jälkeen
|
Selvittää siirteen lymfoidiosan (luovuttajalymfosyytti-infuusio [DLI]) jälkeen vapautuvien sytokiinien profiilit.
|
5 vuotta infuusion jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Joanne Filicko-O'Hara, MD, Thomas Jefferson University
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Hematologiset sairaudet
- Anemia, hemolyyttinen, synnynnäinen
- Anemia, hemolyyttinen
- Hemoglobinopatiat
- Anemia, sirppisolu
- Talassemia
- Anemia
- Hemoglobiini SC -tauti
- Hemoglobiini C -tauti
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Infektiota estävät aineet
- Antineoplastiset aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Reumalääkkeet
- Antimetaboliitit, antineoplastiset
- Antimetaboliitit
- Viruksenvastaiset aineet
- Antineoplastiset aineet, alkyloiva
- Alkylointiaineet
- Myeloablatiiviset agonistit
- Rituksimabi
- Bortetsomibi
- Syklofosfamidi
- Fludarabiini
- Sytarabiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- 09F.327
- 1-RC2HL101496-0 (Muu apuraha/rahoitusnumero: National Heart, Lung, and Blood Institute)
- JT 1526 (Muu tunniste: JeffTrial Number)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .