食道機能に対する GSK962040 の効果

モチリンは、小腸上部の上皮の特定の内分泌細胞に見られるペプチドです。 これは絶食中に放出され、それ自身の受容体（以前はGPR38として知られていたモチリン受容体）に作用し、その結果、移動運動複合体（MMC）の第III相が開始されます。 MMCは腸の上部領域で始まり、通常、3つの異なる段階（I、ほぼ静止状態の期間、II、不規則な頻度での短いまたは非推進性の収縮、III、高振幅の推進性収縮の最後のバースト）によって特徴付けられます。 ）、小腸の遠位領域内で終了します。 フェーズ III の活動は、胃と腸から未消化の物質を取り除き、腸上部での細菌の過剰増殖を防ぎ、おそらく空腹感の発達を助ける可能性があります。 モチリン放出とMMCの第III相との関連性は、第III相を構成する強力な推進性収縮を模倣するモチリンの能力とともに、絶食中の腸の特定の機能の調節にモチリンが関与していることを主張している。

モチリン受容体アゴニストは、食事摂取後の胃内容排出を促進します。この作用は胃のコリン作動性システムを介して媒介されます。 エリスロマイシンとモチリド（マクロライド系抗生物質の非ペプチド誘導体ですが、抗生物質活性を持たない）は、モチリン受容体アゴニストであり、患者にとって効果的な胃運動促進剤です。 エリスロマイシンは、糖尿病性、特発性、迷走神経切断後の胃不全麻痺の患者の胃内容排出を刺激することが示されており、経腸栄養を受けている重症患者では、EM574 および KC 11458、およびペプチドモチリン受容体アゴニストであるアチルモチンも、ヒトの胃内容排出を増加させます。

胃内容排出に対する効果に加えて、モチリンは食道の筋肉組織にも効果をもたらすようです。 特に、モチリンアゴニストの単回投与（健康なボランティアおよび胃食道逆流症（GORD）患者におけるエリスロマイシン、健康なボランティアにおけるペプチドモチリンアゴニストであるアチルモチン）が下部食道括約筋（LOS）を増加させることが、いくつかの研究で示されている。健康なボランティアと GORD 患者の両方において、食道の蠕動振幅と推進性収縮にさまざまな用量依存性の影響を及ぼします。 さらに、モチリンアゴニストの使用による患者の GORD の減少が臨床的に有用である可能性があるという証拠があります。 例えば、肺移植後の患者を対象とした最近の研究では、モチリンアゴニストマクロライド系抗生物質であるアジスロマイシンが、逆流現象の数と総食道酸曝露を減少させ、また逆流の近位範囲を減少させることが証明された。

しかし、GORD における運動促進剤の臨床試験では一貫した効果が示されていません。 これは化合物の特性に関連している可能性があります。 GORDにおける運動促進薬としてのPKの役割を裏付ける最も一貫したデータは、より広範な投与には適さない投与経路である静脈内に薬剤を投与した研究から得られたものであるため、PKと食道機能への影響の関係の動態が要因である可能性がある。 GORD人口。 さらに、GORD に効果をもたらすために高用量のマクロライドが必要な場合、抗生物質の治療用量と重複するリスクがあり、そのようなアプローチの関心が限定されることになります。 マクロライド系薬剤は吐き気や腹痛などの副作用も引き起こすため、多くの患者にとってマクロライド系薬剤の耐性が困難になります。 考慮すべきもう 1 つの要因は、マクロライドの反復投与がモチリン受容体の脱感作を誘発し、時間の経過とともにマクロライドの有効性が低下すること、つまりタキフィラキシーと呼ばれる現象です。 モチリン受容体の刺激に対するタキフィラキシーを軽減する戦略は、エリスロマイシンのような複雑なモチリド構造を持たない薬剤を同定することです。 これは、GlaxoSmithKline (GSK) が採用したアプローチで、モチリドではない小分子モチリン受容体アゴニストである GSK962040 を同定しました。

GSK962040 は、組換えヒトモチリン受容体を使用して、受容体の特異性を高め、複雑で非特異的なモチリド構造を持つ化合物に見られるマイナスの特性を潜在的に軽減するように設計されました。 GSK962040 を使用して、その一次、二次、安全性の薬理および毒性を調査するために、さまざまな in vitro および in vivo 研究が実施されています。 さらに、GSK962040 の薬物動態 (PK)、吸収、分布、代謝、および排泄は、一連の経口および静脈内研究を通じて非臨床種で研究されています。

GSK962040 の First Time in Human (FTIH) 研究 (MOT107043) が完了しました。 この試験は、健康な男性および女性のボランティアを対象に、安全性と忍容性、PKおよび胃内容排出（GE）に対する薬力学的効果を評価するための、1～150 mgの範囲の用量を用いた漸増単回用量、ランダム化プラセボ対照試験であった。 GSK962040の投与は忍容性が良好でした。 結果は、GSK962040 がおおよその用量比例 PK プロファイルを有することを実証しました。 1 ～ 150 mg の範囲の GSK962040 の単回投与では、平均曝露量が 23 μg.h/mL (AUC) 未満になりました。 50 mg ～ 150 mg の単回投与では、13C-オクタン酸呼気検査によって測定された GE の割合は、プラセボと比較した場合、健康なボランティアで有意に増加しました。 50 mg を超えて用量を増やしても、GE に対する大きな効果は得られませんでした。 [13C] を含む食事の半分から胃が空になるまでの被験者内の平均時間（GE t1/2）は、GSK962040 50、75、125、および 150 mg 単回投与のプラセボより 22 ～ 43% 減少しました（p ≤ 0.02）。 胃内容排出率の増加は、50 ～ 150 mg の用量を投与された健康な被験者の 85% ～ 100% で発生しました。 健康なボランティアを対象とした 14 日間の反復投与試験 (MOT109681) は、1 日あたり 10 mg ～ 125 mg の範囲にわたる用量漸増、無作為化、プラセボ対照試験でした。 GSK962040 は、試験した用量で 14 日間の投与期間にわたって良好な忍容性を示し、食物の有無にかかわらず、予測可能な PK を示しました。 結果は、14 日間の投与全体を通じて、50 mg 以上の用量で GE が増強されたことを示しました。 GSK962040は現在第II相臨床開発中で、経腸栄養を受ける集中治療患者および糖尿病性胃不全麻痺患者を対象に研究が進められている。 本研究では、GE、バリア機能（LOS圧の増加）および食道クリアランスの強化の組み合わせがGORDまたは逆流患者に有益である可能性があるため、食道機能に対するGSK962040の効果を調査する予定です。

非臨床および臨床データは、GSK962040などのモチリンアゴニストがGEだけでなく食道機能にも影響を与える可能性があることを示しています。 本研究の目的は主に、確立された方法（食道内圧測定、外来pH/インピーダンスモニタリング）を使用して、健康なボランティアの食道機能に対するGSK962040の臨床用量の生理学的影響を評価することです。 GE も、ワイヤレス運動性カプセル (WMC) モニタリングを使用して測定されます。 これが生理学的評価であることを考慮すると、健康なボランティアの使用が適切であると考えられます。さらに、GEは性別によって異なるため、測定値のばらつきを減らし、したがってサンプルサイズを減らすために、研究対象集団は男性ボランティアのみで構成されます。 この研究からの情報は、GSK962040がGORDなどの下部食道機能が障害された状態で有用であるかどうかに関する意思決定に役立ちます。