Účinek GSK962040 na funkci jícnu

Motilin je peptid nacházející se ve specifických endokrinních buňkách v epitelu horní části tenkého střeva. Uvolňuje se během půstu, aby působil na svůj vlastní receptor (motilinový receptor, dříve známý jako GPR38), což vede k zahájení fáze III migrujícího motorického komplexu (MMC). MMC začínají v horních oblastech střeva a jsou obvykle charakterizovány třemi odlišnými fázemi (I, období blízkého klidu; II, krátké nebo nepropulzivní kontrakce s nepravidelnou frekvencí; III, konečný výbuch propulzivních kontrakcí s vysokou amplitudou ), které končí v distálních oblastech tenkého střeva. Aktivita fáze III může pomoci vyčistit žaludek a střevo od jakéhokoli nestráveného materiálu, zabránit přemnožení bakterií v horní části střeva a možná pomoci vyvinout pocit hladu. Spojení uvolňování motilinu s fází III MMC, spolu se schopností motilinu napodobovat silné propulzivní kontrakce, které zahrnují fázi III, argumentuje pro zapojení motilinu do regulace určitých funkcí střeva během hladovění.

Agonisté motilinového receptoru mohou zvýšit vyprazdňování žaludku po požití jídla; toto působení je zprostředkováno přes cholinergní systém žaludku. Erythromycin a motilidy (nepeptidové deriváty makrolidových antibiotik, ale postrádající antibiotickou aktivitu) jsou agonisté motilinového receptoru a účinná gastroprokinetická činidla u pacientů. Bylo prokázáno, že erythromycin stimuluje vyprazdňování žaludku u pacientů s diabetickou, idiopatickou a postvagotomickou gastroparézou au kriticky nemocných pacientů, kteří dostávají enterální výživu, EM574 a KC 11458 a agonista peptidového motilinového receptoru atilmotin, také zvyšují vyprazdňování žaludku u lidí.

Zdá se, že kromě účinků na vyprazdňování žaludku má motilin také účinek na svalovinu jícnu. Zejména několik studií ukázalo, že jednotlivé dávky agonistů motilinu (erytromycin u zdravých dobrovolníků a u pacientů s gastroezofageálním refluxem (GORD), atilmotin, agonista peptidového motilinu, u zdravých dobrovolníků) zvyšují dolní jícnový svěrač (LOS) tlaku a mají různé na dávce závislé účinky na peristaltické amplitudy jícnu a propulzivní kontrakce jak u zdravých dobrovolníků, tak u pacientů s GORD. Kromě toho existují důkazy, že snížení GORD u pacientů pomocí agonisty motilinu může být klinicky užitečné. Například v nedávné studii u pacientů po transplantaci plic bylo prokázáno, že azithromycin, makrolidové antibiotikum agonista motilinu, snižuje počet refluxních příhod a celkovou expozici jícnové kyselině a také snižuje proximální rozsah regurgitace refluxu.

Klinické studie činidel podporujících růst u GORD však neprokázaly konzistentní přínos. To může souviset s vlastnostmi sloučenin. Dynamika vztahu mezi PK a účinkem na funkci jícnu může být faktorem, protože nejkonzistentnější údaje podporující jejich roli jako prokinetiky u GORD pocházejí ze studií, které podávaly lék intravenózně, což je způsob podání, který by nebyl vhodný pro širší populace GORD. Kromě toho, pokud jsou pro účinek na GORD vyžadovány vysoké dávky makrolidů, existuje riziko překrývání s terapeutickými dávkami antibiotik, což by omezovalo zájem o takový přístup. Makrolidy také vyvolávají vedlejší účinky, jako je nevolnost a břišní nevolnost, což ztěžuje tolerování makrolidů u mnoha pacientů. Dalším faktorem, který je třeba vzít v úvahu, je, že opakované podávání makrolidů vyvolává desenzibilizaci motilinového receptoru, což snižuje jejich účinnost v průběhu času, což je fenomén nazývaný tachyfylaxe. Strategií pro snížení tachyfylaxe ke stimulaci motilinových receptorů je identifikace činidel, která nemají komplexní motilidovou strukturu jako erythromycin. To byl přístup společnosti GlaxoSmithKline (GSK), kterým identifikovali GSK962040, agonistu receptoru motilinu s malou molekulou, který není motilidem.

GSK962040 byl navržen s použitím rekombinantního lidského motilinového receptoru, aby se zvýšila specifita pro receptor a potenciálně se snížily negativní vlastnosti, se kterými se setkávají sloučeniny s komplexními a nespecifickými motilidovými strukturami. S použitím GSK962040 byla provedena řada studií in vitro a in vivo za účelem prozkoumání jeho primární, sekundární a bezpečnostní farmakologie a toxikologie. Kromě toho farmakokinetika (PK), absorpce, distribuce, metabolismus a eliminace GSK962040 byla zkoumána u neklinických druhů pomocí řady perorálních a intravenózních studií.

Studie First Time in Human (FTIH) (MOT107043) GSK962040 je dokončena. Jednalo se o vzestupnou jednorázovou dávku, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii s dávkami v rozmezí 1-150 mg k posouzení bezpečnosti a snášenlivosti, PK a farmakodynamických účinků na vyprazdňování žaludku (GE) u zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví. Dávkování GSK962040 bylo dobře tolerováno. Výsledky ukázaly, že GSK962040 má přibližný PK profil úměrný dávce. Jednotlivé dávky GSK962040 v rozmezí 1 až 150 mg vedly k průměrným expozicím nižším než 23 μg.h/ml (AUC). Při jednotlivých dávkách 50 mg až 150 mg byla rychlost GE měřená dechovým testem s kyselinou 13C-oktanovou významně zvýšena u zdravých dobrovolníků ve srovnání s placebem. Zvýšení dávky nad 50 mg nevedlo k většímu účinku na GE. Průměrná hodnota za dobu vyprázdnění poloviny jídla obsahujícího [13C] ze žaludku (GE t½) klesla o 22–43 % oproti placebu s GSK962040 50, 75, 125 a 150 mg v jednotlivých dávkách (p ≤ 0,02). Ke zvýšení rychlosti vyprazdňování žaludku došlo u 85 % až 100 % zdravých subjektů, kterým byly podávány dávky 50 až 150 mg. 14denní studie s opakovanými dávkami u zdravých dobrovolníků (MOT109681) byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie se stoupající dávkou v rozmezí 10 mg až 125 mg denně. GSK962040 byl dobře snášen během 14denního období podávání pro testované dávky a vykazoval předvídatelnou PK, s jídlem i bez jídla. Výsledky ukázaly, že GE byl zvýšen při dávkách 50 mg a vyšších během 14denního dávkování. GSK962040 je v současné době ve fázi II klinického vývoje a je zkoumán u pacientů na jednotce intenzivní péče, kteří dostávají enterální výživu, au pacientů s diabetickou gastroparézou. Tato studie bude zkoumat účinek GSK962040 na funkci jícnu, protože kombinace zvýšené GE, bariérové ​​funkce (tj. zvýšení tlaku LOS) a clearance jícnu by byla potenciálně prospěšná u pacientů s GORD nebo regurgitací.

Neklinické a klinické údaje naznačují, že agonista motilinu, jako je GSK962040, může také ovlivnit funkci jícnu, stejně jako GE. Účelem této studie je především zhodnotit fyziologický účinek klinických dávek GSK962040 na funkci jícnu u zdravých dobrovolníků za použití zavedených metod (manometrie jícnu, ambulantní monitorování pH/impedance). GE bude také měřena pomocí bezdrátového monitorování kapsle motility (WMC). Vzhledem k tomu, že se jedná o fyziologické posouzení, je použití zdravých dobrovolníků považováno za vhodné; kromě toho bude studovaná populace zahrnovat pouze dobrovolníky mužského pohlaví, aby se snížila variabilita měření a tím i velikost vzorku, protože GE se mění s pohlavím. Informace z této studie povedou k rozhodování o tom, zda by GSK962040 mohl být užitečný u stavů, kdy je narušena funkce dolního jícnu, jako je GORD.