Effekt av GSK962040 på esofageal funktion

Motilin är en peptid som finns i specifika endokrina celler i epitelet i den övre tunntarmen. Det frisätts under fasta för att verka på sin egen receptor (motilinreceptor, tidigare känd som GPR38) vilket resulterar i initieringen av fas III av det migrerande motorkomplexet (MMC). MMC börjar i de övre delarna av tarmen och kännetecknas vanligtvis av tre distinkta faser (I, en period av nästan stillastående; II, korta eller icke-framdrivande sammandragningar med oregelbunden frekvens; III, en sista skur av framdrivande sammandragningar med hög amplitud ), som slutar inom de distala regionerna av tunntarmen. Fas III-aktivitet kan hjälpa till att rensa magen och tarmen från allt osmält material, förhindra bakteriell överväxt i övre tarmen och kanske hjälpa till att utveckla hungerkänslan. Sambandet av motilinfrisättning med fas III av MMC, tillsammans med motilinets förmåga att efterlikna de starka framdrivande sammandragningarna som utgör fas III, har argumenterat för en inblandning av motilin i regleringen av vissa funktioner i tarmen under fasta.

Motilinreceptoragonister kan öka magtömningen efter intag av en måltid; denna verkan förmedlas via det kolinerga systemet i magen. Erytromycin och motilider (icke-peptidderivat av makrolidantibiotika men saknar antibiotisk aktivitet) är motilinreceptoragonister och effektiva gastroprokinetiska medel hos patienter. Erytromycin har visat sig stimulera magtömning hos patienter med diabetisk, idiopatisk och post-vagotomi gastropares, och hos kritiskt sjuka patienter som får enteral nutrition, EM574 och KC 11458, och peptidmotilinreceptoragonisten atilmotin, ökar också magtömningen hos människor.

Förutom effekter på magtömning, verkar motilin också ha en effekt på matstrupsmuskulaturen. I synnerhet har flera studier visat att engångsdoser av motilinagonister (erytromycin hos friska frivilliga och hos patienter med gastro-esofageal refluxsjukdom (GORD), atilmotin, en peptidmotilinagonist, hos friska frivilliga), ökar den nedre esofagussfinktern (LOS) tryck och har olika dosberoende effekter på esofagus peristaltiska amplituder och propulsiva sammandragningar hos både friska frivilliga och patienter med GORD. Dessutom finns det bevis för att minskning av GORD hos patienter genom att använda en motilinagonist kan vara kliniskt användbar. Till exempel, i en nyligen genomförd studie på patienter efter lungtransplantation, visades det att azitromycin, ett motilinagonist makrolidantibiotikum, minskade antalet refluxhändelser och total exponering för esofagussyra samt minskade den proximala utsträckningen till vilken reflux uppstod.

De kliniska prövningarna av promotilitetsmedel i GORD har dock inte visat konsekvent nytta. Detta kan vara relaterat till sammansättningens egenskaper. Dynamiken i sambandet mellan PK och effekten på esofagusfunktionen kan vara en faktor eftersom de mest konsekventa data som stöder deras roll som prokinetik i GORD kommer från studier som administrerade läkemedlet intravenöst, en administreringsväg som inte skulle vara lämplig för en bredare GORD befolkning. Dessutom, om höga doser makrolider krävs för att ha en effekt på GORD, finns det en risk för överlappning med antibiotikaterapeutiska doser, vilket skulle begränsa intresset för ett sådant tillvägagångssätt. Makrolider inducerar även biverkningar som illamående och buk, vilket gör makrolider svåra att tolerera för många patienter. En annan faktor att tänka på är att upprepad administrering av makrolider inducerar desensibilisering av motilinreceptorn, vilket minskar deras effektivitet över tid, ett fenomen som kallas takyfylax. En strategi för att minska takyfylaxen till stimulering av motilinreceptorer är att identifiera medel som inte har en komplex motilidstruktur som erytromycin. Detta var tillvägagångssättet från GlaxoSmithKline (GSK) genom vilket de identifierade GSK962040, en liten molekyl motilinreceptoragonist, som inte är en motilid.

GSK962040 designades med användning av den rekombinanta humana motilinreceptorn för att förbättra specificiteten för receptorn och potentiellt minska de negativa egenskaper som påträffas med föreningar med komplexa och icke-specifika motilidstrukturer. En rad in vitro- och in vivo-studier har utförts med GSK962040 för att undersöka dess primära, sekundära och säkerhetsfarmakologi och toxikologi. Dessutom har farmakokinetiken (PK), absorption, distribution, metabolism och eliminering av GSK962040 undersökts hos icke-kliniska arter genom en serie orala och intravenösa studier.

First Time in Human (FTIH)-studien (MOT107043) av GSK962040 är klar. Det var en stigande enkeldos, randomiserad, placebokontrollerad studie, med doser i intervallet 1-150 mg för att bedöma säkerhet och tolerabilitet, PK och farmakodynamiska effekter på magtömning (GE) hos friska manliga och kvinnliga frivilliga. Dosering med GSK962040 tolererades väl. Resultaten visade att GSK962040 har en ungefärlig dosproportionell PK-profil. Engångsdoser av GSK962040 i intervallet 1 till 150 mg resulterade i medelexponeringar mindre än 23 μg.h/ml (AUC). Vid engångsdoser på 50 mg till 150 mg ökade frekvensen av GE uppmätt med 13C-oktansyra utandningstest signifikant hos friska frivilliga jämfört med placebo. En ökning av dosen över 50 mg resulterade inte i någon större effekt på GE. Medelvärdet inom patientens tid för en halv [13C]-innehållande måltid att tömma från magen (GE t½) minskade med 22-43 % från placebo med GSK962040 50, 75, 125 och 150 mg engångsdoser (p ≤ 0,02). En ökning av tömningshastigheten för magsäcken inträffade hos 85 % till 100 % av de friska försökspersonerna som fick doserna på 50 till 150 mg. 14-dagarsstudien med upprepad dos på friska frivilliga (MOT109681) var en stigande dos, randomiserad, placebokontrollerad studie inom intervallet 10 mg till 125 mg dagligen. GSK962040 tolererades väl under den 14 dagar långa administreringsperioden för de testade doserna och uppvisade förutsägbar PK, med och utan mat. Resultaten indikerade att GE förstärktes vid doser på 50 mg och över, under hela 14-dagarsdoseringen. GSK962040 befinner sig för närvarande i klinisk fas II-utveckling, undersöks hos intensivvårdspatienter som får enteral matning och hos patienter med diabetisk gastropares. Den föreliggande studien kommer att undersöka effekten av GSK962040 på esofagusfunktionen eftersom en kombination av förbättrad GE, barriärfunktion (dvs ökning av LOS-tryck) och esofagusclearance skulle vara potentiellt fördelaktigt för patienter med GORD eller uppstötningar.

Icke-kliniska och kliniska data indikerar att en motilinagonist som GSK962040 också kan påverka esofagusfunktionen såväl som GE. Syftet med denna studie är främst att utvärdera den fysiologiska effekten av kliniska doser av GSK962040 på esofagusfunktion hos friska frivilliga, med hjälp av etablerade metoder (esofagusmanometri, ambulatorisk pH/impedansövervakning). GE kommer också att mätas med hjälp av trådlös motilitetskapsel (WMC) övervakning. Eftersom detta är en fysiologisk bedömning anses användningen av friska frivilliga vara lämplig; Dessutom kommer studiepopulationen att bestå av manliga frivilliga endast för att minska variationen i mätningarna och därför urvalsstorleken, eftersom GE varierar med kön. Informationen från denna studie kommer att informera beslutsfattande om huruvida GSK962040 kan vara användbar i tillstånd där nedre matstrupsfunktion är störd, såsom GORD.